论文摘要
研究背景2型糖尿病和认知功能损害都是老年人易患疾病,其患病人数迅速增加已成为全球面临的严重问题。流行病学调查显示2型糖尿病增加轻度认知损害的发生,轻度认知损害是介于正常衰老和痴呆的中间状态,通过早期筛查鉴别轻度认知损害人群,采取干预措施可预防或延缓痴呆,但是目前尚无很好的筛查措施。胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂,可以通过调节动脉粥样硬化的发生发展与糖尿病并发症密切相关,还可以通过影响β样淀粉蛋白、神经元的再生与变性、细胞凋亡、氧化应激等机制,与神经变性性疾病相关。胱抑素C编码基因是CST3,大部分研究认为CST3 B是AD的风险等位基因,CST3 BB基因型与系统分泌的胱抑素C减少有关。已有的研究显示,外周血胱抑素C及CST3与认知功能损害的相互关系尚未定论,部分认为胱抑素C对认知功能起保护作用,也有研究认为胱抑素C促进认知损害发生,亦有研究认为胱抑素C与认知功能无关。综合所有的研究,目前认为产生结果不一致的原因主要是由于处于认知损害的不同阶段,在早期即轻度认知损害阶段胱抑素C的认知保护作用更明显。血清胱抑素C能通过免疫比浊法准确检测,目前尚不清楚其浓度是否与系统胱抑素C相关,是否与老年2型糖尿病患者轻度认知损害的发生有关。研究对象为上海地区部队干休所的离退休老干部,由于干休所具有完善的医疗保健体系,完整的临床资料以及严密的组织管理形式,使得流行病学调查工作易于实施,不仅可以确保流行病学调查工作高质量完成,而且可以获得更加真实可靠的数据。本研究采用分子流行病学的方法,研究与认知功能损害有关的血清蛋白以及遗传基因对老年2型糖尿病患者发生轻度认知损害的关系,对解释老年2型糖尿病合并轻度认知损害的发生机理、制定相应的防预措施具有一定的意义。迄今,有关CST3多态性与老年2型糖尿病患者发生轻度认知损害的关系,以及联合分析血清胱抑素C浓度和胱抑素基因多态性与老年2型糖尿病患者合并轻度认知损害关系的研究,国内外均未见相关文献报道。研究目的从胱抑素C的血清蛋白水平以及基因多态性的角度系统研究其与老年2型糖尿病患者发生轻度认知损害的关系;探讨发生MCI的相关危险因素;描述上海地区部队干休所的汉族老年2型糖尿病患者的胱抑素C基因AA/BB/AB基因型和等位基因频率的分布特点;研究不同胱抑素C基因型与血清胱抑素C水平的关系;研究血清胱抑素C蛋白水平与老年2型糖尿病患者不同认知域的认知功能的关系。对象与方法一、研究对象上海地区军队干休所的离退休老干部156人,均符合1999年WHO的T2DM诊断标准,无低血糖及酮症酸中毒昏迷史、无其它内分泌系统疾病史、无风湿免疫病史、无引起中枢神经损伤的其他病史、无影响认知功能测试的严重视听力障碍及肢体活动障碍。参照美国精神病学会的《精神障碍诊断和统计手册》第四修订版（DSM-IV）以及2004年MCI国际工作组提出的广义MCI诊断标准:①认知功能障碍,但未达到痴呆的诊断标准;②认知功能衰退,患者和（或）知情人证实及客观检查证实存在认知损伤;③日常生活能力保持正常,复杂的工具性生活能力正常或轻微损伤。分组为糖尿病轻度认知损害组（T2DM-MCI）和糖尿病认知功能正常组（T2DM-NC）。T2DM-MCI组（79人）:有认知功能减退的主诉或有知情人提供的显著的认知功能减退的临床证据,症状持续≥6个月;总体认知功能基本正常,简易智能状态检查表（MMSE）总分在正常范围;蒙特利尔认知评估量表（MOCA）19-25分;认知功能量表检查至少有一个认知领域损伤,且均为轻度异常（即≤各分检验分界值1.5SD）;日常生活能力量表（ADL）<26分;全面衰退量表（GDS）为23级。T2DM-NC组（77人）:所有认知功能检测项目均在正常范围;无社会适应能力受损,ADL<26分;GDS为1级。二、研究方法采用MMSE筛除痴呆患者,要求按照受教育程度分层均符合文盲（受教育时间<1年）≥20分、小学（受教育时间16年）≥23分、中学及以上（受教育时间≥7年）≥27分。采用流调用抑郁自评量表（CES-D）筛除抑郁症状,要求均符合CES-D≤15分。采用焦虑自评量表（SAS）排除焦虑症状,要求SAS<50分。采用帕金森病筛查量表（SSPD）排除帕金森病症状,要求SSPD≤1分。采用ADL评定日常生活能力,要求均符合<26分。采用GDS评价认知损害程度。采用MOCA评价MCI组患者的视空间与执行功能、命名、记忆、注意、语言、抽象、延迟回忆和定向力在内的认知功能。采用乳胶增强的免疫比浊法检测血清Cys C蛋白水平。采用高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbAlc）。酶法测定甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC）。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法（PCR-RFLP）检测CST3基因多态性。按照频数匹配对照研究的要求,对两组的性别、年龄和受教育程度进行匹配。三、统计学方法以SPSS17.0统计软件包进行处理。计量资料以X±S表示,连续变量比较采用独立样本t检验或One-Way ANOVA;CST3基因型与等位基因频率用基因计数法计算;研究对象与Hardy-Weinberg平衡的符合程度及组间基因型与等位基因频率比较用χ2检验;各调查因素分布的差异用χ2检验。双连续性正态分布变量采用Pearson相关分析;等级或半定量数据以及不呈正态分布或不知总体分布类型的连续变量用Spearman等级相关分析。单因素及多因素非条件Logistic回归模型分析老年2型糖尿病患者发生MCI的危险因素。研究结果一、T2DM-MCI组与T2DM-NC组比较T2DM-MCI组合并高血压者明显增多,而高血压患者中发生MCI者亦明显增多,两组合并高血压情况的差异有显著统计学意义（P<0.001）。两组的糖尿病病程和HbA1c的差异均有显著统计学意义（P<0.001）,T2DM-MCI组的糖尿病病程较长及HbA1c水平增高,而FBG的差异处于统计学意义的边缘（P=0.059）。两组BMI均值和分布、TG、TC和SCr的差异均无统计学意义（P>0.05）,T2DM-MCI组血清Cys C水平明显增高,差异有统计学意义（P=0.018）。两组MMSE的差异有统计学意义（P=0.049）;两组MOCA的差异有显著统计学意义（P<0.001）。T2DM-MCI组中AA、BB、AB基因型频率分别为68.3%、7.6%、24.1%,T2DM-NC组中AA、BB、AB基因型频率分别为83.1%、1.3%、15.6%,两组比较χ2= 5.975,P=0.050。A等位基因频率在T2DM-MCI组与T2DM-NC组分别为80.4%、90.9%,B等位基因频率在T2DM-MCI组与T2DM-NC组分别为19.6%、9.1%,两组比较χ2= 7.005,P=0.008,差异均有统计学意义。二、CST3 AA/BB/AB基因型之间比较不同基因型合并高血压的情况、BMI分布、MMSE总分、糖尿病病程、HbA1c、FBG、TG和TC的差异均无统计学意义（P>0.05）。SCr在三组之间的差异有统计学意义（F=2.359,P=0.043）,Cys C在三组间的差异有显著统计学意义（F=49.928,P<0.001）,均以CST3 BB基因型组值最大。MOCA总分的差异有显著统计学意义（F=6.802,P=0.001）,以CST3 BB基因型组的MOCA得分最低,CST3 AA基因型MOCA得分最高。三、胱抑素C与轻度认知损害的相关性分析血清Cys C水平与MMSE总分（r= -0.304）、MOCA总分（r= -0.593）以及MOCA分项中的视空间与执行功能（r= -0.306）、命名（r= -0.246）、注意（r= -0.242）、语言（r= -0.252）和延迟回忆（r= -0.241）的得分均存在统计学上显著性负相关（r<0, P<0.05）,与MOCA分项中的抽象（P=0.646）和定向（P=0.907）得分的相关性无统计学意义。血清Cys C水平与T2DM-MCI的发生有统计学关联,血清Cys C水平越高,发生T2DM-MCI的危险性越大。与血清Cys C水平在<1.16 mg/L组相比,血清Cys C水平在1.161.80 mg/L组发生T2DM-MCI的OR值为3.205（95%CI:1.075-9.554）,血清Cys C水平>1.80 mg/L组发生T2DM-MCI的OR值为4.500（95%CI:1.390-14.568）,均具有统计学关联（P<0.05）。在0.05检验水准下,协变量糖尿病病程（OR:3.246,95%CI:1.7066.176,P<0.001）、HbA1c（OR:5.016,95%CI:2.10411.961,P<0.001）、高血压（OR:3.668, 95%CI:1.6368.223,P=0.002）携带B等位基因（OR:2.279,95%CI:1.0644.882,P=0.034）与T2DM-MCI危险性的关联均有统计学意义,而血清Cys C水平与T2DM-MCI危险性的关联在统计学意义的边缘（OR:2.272,95%CI:0.9885.226,P=0.053）。结论老年2型糖尿病患者发生轻度认知损害存在多种危险因素,糖尿病病程长、HbA1c增高、高血压、携带B等位基因以及血清胱抑素C水平的升高均是其危险因素。血清胱抑素C水平升高与多个认知域功能受损相关。上海地区部队干休所的汉族老年2型糖尿病患者存在胱抑素C基因AA/BB/AB的多态性。CST3 BB基因型的血清胱抑素C水平增高,提示血清胱抑素C水平与系统胱抑素C水平不一致。检测血清胱抑素C和CST3多态性有利于认知损害的早期诊断。
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