二甲双胍对不同脂肪酸水平下大鼠心肌缺血后心功能恢复的影响

论文摘要

目的:盐酸二甲双胍（biguanide metformin）是一种传统的应用于糖尿病治疗药物,其作用是通过增加糖的利用、减少糖异生来达到降低血糖的目的。近年来研究发现,该药对于2型糖尿病患者具有独立于降糖作用之外的心血管保护作用;即在无糖尿病的大鼠,也具有减轻心肌缺血/再灌注损伤后的心脏舒、缩功能损害,减少心肌缺血/再灌注损伤所致的梗死面积的心脏保护作用。进一步研究发现,二甲双胍可以激活心肌能量代谢中的关键酶—腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）。但AMPK的激活,可能既有利,也有弊。有利的机理在于增加ATP的生成、抑制ATP的消耗和促进血管内皮中一氧化氮（nitric oxide, NO）的释放等,有害的机理在于增加脂肪酸的氧化率,后者抑制葡萄糖氧化率,由此导致两方面的不良后果,一是心脏工作效率降低,二是导致葡萄糖的酵解与氧化之间脱耦联,造成细胞内酸中毒。激活的AMPK产生有利还是产生有弊的作用,可能受血循环中游离脂肪酸浓度的影响。本研究利用非糖尿病大鼠离体心脏急性缺血/再灌注损伤模型,观察二甲双胍在不同脂肪酸水平下对心肌缺血后再灌注期间心功能恢复的影响及AMPK在其中的作用,研究结果对二甲双胍在心肌缺血时的合理使用具有指导意义。方法:雄性Sprague-Dawlay （SD）大鼠66只（约190g—210g左右）,随机平均分为两组,即空白对照组（6只）和处理组（60只）,其中处理组又再分为单纯二甲双胍组（6只）,二甲双胍+AMPK阻断剂（Compound C）组（6只）,低脂肪酸组（6只）,低脂肪酸+ compound C组（6只）,低脂肪酸+二甲双胍组（6只）,低脂肪酸+二甲双胍+ Compound C组（6只）,高脂肪酸组（6只）,高脂肪酸+ Compound C组（6只）,高脂肪酸+二甲双胍组（6只）,高脂肪酸+二甲双胍+ Compound C组（6只）。离体心脏灌流利用Langendorff灌流装置给予平衡（20min）,缺血（30 min）及再灌注（60 min）处理,用power-lab八导生理纪录仪观察并纪录心脏功能的变化（包括心率、左室发展压LVDP、最大上升速率+LVdp/dt、最大下降速率-LVdp/dt和灌脉流量）。对照组和单纯二甲双胍组均给予普通K-H液灌流（含11 mmol/L葡萄糖）。而脂肪酸灌流液则是先用白蛋白与脂肪酸结合之后,再加入到灌流液中,以此配成含不同浓度的脂肪酸灌流液。低脂肪酸组均给予含0.2 mmol/L棕榈酸的普通K-H液灌流,高脂肪酸组均给予含1.2 mmol/L棕榈酸的普通K-H液灌流。盐酸二甲双胍（50μmol/L）和AMPK阻断剂compound C（20μmol/L）均于心肌缺血后复灌开始时给予。结果:与对照组相比,缺血后再灌注期间的LVDP在低脂肪酸组和低脂肪酸+二甲双胍组均显著增加,其中低脂肪酸+二甲双胍组的增加更为显著;在高脂肪酸组和高脂肪酸+二甲双胍组则均减低,其中高脂肪酸+二甲双胍组的减低更为显著。上述LVDP的增加或减低均被compound C减弱或逆转。结论:在无脂肪酸（即能量来源仅为葡萄糖）的情况下,二甲双胍具有增强非糖尿病大鼠心肌缺血后再灌注期间心功能恢复的作用,这种作用在低浓度脂肪酸条件下增强,再该种条件的灌流液中,由于脂肪酸的浓度或含量较低,在不会抑制葡萄糖的氧化情况下,尚能提供一定的能量,因此其恢复作用增强;但在高浓度脂肪酸的条件下,二甲双胍的上述心脏保护作用消失,并反而使心肌缺血后再灌注期间的心功能恢复恶化。AMPK阻断剂分别减弱或抵消二甲双胍在无、低和高脂肪酸条件下的有益和有害作用。提示,二甲双胍对非糖尿病大鼠心肌缺血后心功能的恢复可因灌注液中葡萄糖与脂肪酸相对水平的不同而产生有益或有害作用,其机理与激活心肌AMPK有关。临床上,在心肌缺血后再灌注期间为改善心功能恢复使用二甲双胍,仅适用于低脂肪酸条件下。

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• 研究论文 二甲双胍对不同脂肪酸水平下大鼠心肌缺血后心功能恢复的影响
• 前言
• 材料与方法
• 结果
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• 讨论
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