儿童再障患者及成人造血干细胞移植患者环孢素群体药动学研究

论文摘要

目的：通过对环孢素（cyclosporineA, CsA）在国内儿童再障患者和成人造血干细胞移植患者的群体药动学特征的研究，探讨不同群体药动学参数的影响因素，建立不同患者群体的环孢素群体药动学模型，为临床环孢素个体化治疗提供参考。方法：（1）回顾性收集了94例（男49例，女45例）儿童再障患者常规监测的194份环孢素血药浓度和117例造血干细胞移植患者（男66例，女51例）的1571份临床常规监测的环孢素血药浓度数据，并详细收集患者临床基本资料。（2）采用聚合酶链式反应结合限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法分别检测患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3、ABCB1C1236T、ABCB1G2677T/A、ABCB1C3435T基因型，初步研究血液病患者CYP3A4、CYP3A5和ABCB1基因多态性与环孢素稳态血药浓度的关系。（3）对儿童再障患者群体和成人造血干细胞移植群体分别进行群体药动学研究，应用NONMEM软件中一级条件估计及其交互作用（FOCE-I）算法估算药动学参数和个体间、个体内变异。定量考察人口学特征、生化和血常规指标、合并用药及CYP3A4、CYP3A5、ABCB1基因多态性等变量对环孢素药动学参数的影响。并采用自举法（Bootstrap）对最终模型进行评价。结果：（1）在儿童再障患者和成人造血干细胞移植患者中CYP3A4*1G、CYP3A5*3、ABCB1C1236T、ABCB1G2677T/A、ABCB1C3435T的等位基因频率分别为23%、81%、71%、44%/13%、43%与27.5%、75%、68%、46%/14%、43%；在健康人群中等位基因频率为26%、72%、71%、41%/17%、40%，患者人群等位基因频率与健康人群基因频率分布比较无统计学差异。（2）基因多态性与环孢素稳态血药浓度的关系研究结果提示：儿童再障患者ABCB1C1236T纯合突变型（TT型）患者剂量校正浓度（C0/D）（25.71±10.66ng·ml-1per mg·kg-1）较C携带者（31.73±13.82ng·ml-1per mg·kg-1）偏低（p=0.043）。CYP3A4、CYP3A5、ABCB1G2677A/T、C3435T不同基因型的C0、剂量、C0/D之间均无统计学意义（p>0.05）；成人造血干细胞移植患者中CYP3A4、CYP3A5、ABCB1不同基因型之间环孢素血药浓度无统计学意义（p>0.05）。（3）NONMEM法对94例儿童再障患者环孢素数据选用一房室，一级吸收和一级消除的基础模型进行拟合。环孢素最终模型群体药动学参数群体标准值：表观清除率（CL/F）为29.5L·h-1（标准误SE:1.34），表观分布容积（V/F）为419L（SE:52.2）。CL/F和V/F的个体间变异分别为27.8%和0.14%，残差变异为36.4%和70ng·ml-1。最终模型仅有年龄对CL/F有显著影响。自举法进行内部验证结果表明模型较稳定。（4）117例造血干细胞移植患者移植初期（≤5个月）环孢素血药浓度数据符合一房室一级吸收和消除模型分布，药动学参数的群体标准值分别为清除率（CL）为14.1L·h-（1SE:1.51），分布容积（V）为980L（SE:244），生物利用度（F）为0.579（SE:0.0328）。环孢素最终模型的群体药动学参数的个体间变异分别为17.1%（CL）,57.5%（V）,31.1%（F）；个体内变异分别为29%和253ng·ml-1。最终模型显示移植后周数（POW）、细胞色素P450酶抑制剂（INHI）抗真菌药、红细胞比积（HCT）、体重（WT）、甘油三酯（TG）对清除率（CL）有影响，红细胞比积（HCT）对分布容积有影响。CL、V和F的时间效应参数（IOV）分别为24.3%，80.6%和28%。自举法和交错确认法验证模型较稳定。（5）造血干细胞移植患者中ABCB1C3435T基因突变型（CT/TT型）患者移植物抗宿主病（GVHD）的发生率较野生型（CC型）患者明显升高（34.15%vs11.43%，p=0.012），其它基因多态性与GVHD的发生无统计学差异。结论：（1）儿童再障患者环孢素药动学参数中，仅年龄对清除率有影响。成人造血干细胞移植患者环孢素药动学参数中，移植后周数、体重、肝药酶抑制剂、甘油三酯、红细胞比积对清除率有影响，红细胞比积对分布容积有影响。（2）本课题通过NONMEM法建立了儿童再障患者环孢素群体药动学模型和成人造血干细胞移植患者环孢素群体药动学模型，获得个体的环孢素药动学参数，可为儿童再障患者和成人造血干细胞移植患者在临床上个体化使用环孢素提供依据。（3）造血干细胞移植患者中移植物抗宿主病的发生率可能与ABCB1C3435T基因突变相关。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 CYP3A4、CYP3A5 和 ABCB1 基因多态性对血液病患者环孢素血药浓度的影响
• 引言
• 1 研究对象和血样采集
• 2 试剂和仪器
• 3 实验方法
• 4 结果
• 5 讨论
• 第二部分 儿童再障患者环孢素群体药动学研究
• 引言
• 1 材料和方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 第三部分 成人造血干细胞移植患者环孢素群体药动学研究
• 引言
• 1 材料与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 全文总结
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 英文缩略语
• 攻读学位期间公开发表的论文
• 附录
• 致谢