论文摘要
研究背景和目的：幽门螺杆菌（Hp）感染是十二指肠溃疡的主要病因,也是胃癌的Ⅰ类致癌因子。但研究结果显示,十二指肠溃疡患者患胃癌的风险极小,两病极少共存。目前认为Hp感染后结局的不一致,是宿主的遗传易感性、Hp和环境因素综合作用的结果。Hp感染可通过氧化性损伤或诱导宿主炎症反应等机制导致DNA损伤,DNA修复酶对DNA损伤后的修复起重要作用,宿主的DNA修复酶基因多态性可能影响了Hp感染后的结局。因此,本研究观察江西地区人群DNA修复基因APE1、XRCC1和XPG的多态性在幽门螺杆菌（Hp）相关性胃癌和十二指肠溃疡患者中的分布,筛选Hp相关性胃癌的遗传易感基因型,同时研究Hp相关性胃癌和十二指肠溃疡相关的环境因素,分析遗传易感基因型和环境因素在Hp感染后胃癌和十二指肠溃疡发生中的交互作用。方法：研究对象分为两组,一组为Hp阳性的非责门胃癌患者,另一组为排除NSAIDHp阳性的十二指肠溃疡患者。选择DNA修复基因APE1、XRCC1和XPG的5个多态性位点进行分析。使用全血基因组DNA快速提取试剂盒（溶液型）提取DNA。采用MALDI-TOF质谱技术对各基因位点进行基因型分析,计算不同组别的基因型和等位基因频率,单因素非条件Logistic回归分析各基因型和等位基因与胃癌发生的相关性及其强度（OR值）。同时进行环境因素调查,主要包括吸烟史、饮酒史和家族史等,分析基因多态性与环境因素对Hp相关性胃癌易感性的作用。结果：1、在APE1 Asp148Glu位点Hp相关性胃癌患者TT、TG、GG基因型频率分别为21%、51%、29%,而对照组分别为36%、45%、19%；两组间比较有显著性差异（P=0.013）。2、经单因素非条件Logistic回归分析发现,携带至少1个G等位基因（APE1 148TG和APE1 148GG基因型）的个体患Hp相关性胃癌的风险显著增高（OR=2.154,95%CI:1.253-3.701, P= 0.005）。3、在APE1 Ile64Val位点Hp相关性胃癌患者AA、GA、GG基因型频率分别为88%、10%、2%,而对照组分别为88%、10%、1%；两组间比较无统计学差异（P=0.774）。4、经Logistic回归分析发现,携带GA、GG基因型者较携带AA基因型者无明显增加患Hp相关性胃癌的风险（OR=0.965,95%CI:0.465-2.002, P=0.924）。5、在XRCC1 Arg194Trp位点Hp相关性胃癌患者CC、CT、TT基因型频率分别为44%、50%、6%,而对照组分别为44%、44%、12%；两组间比较无统计学差异（P=0.281）。6、经Logistic回归分析发现,携带CT、TT基因型者较携带CC基因型者无明显增加患Hp相关性胃癌的风险（OR=0.977,95%CI:0.609-1.568,P=0.922）。7、在XRCC1 Arg399Gln位点Hp相关性胃癌患者GG、GA、AA基因型频率分别为40%、44%、16%,而对照组分别为56%、34%、10%；两组间比较有显著性差异（P=0.022）。8、经单因素非条件Logistic回归分析发现,携带至少1个XRCC1A等位基因（XRCC1 399GA和XRCC1 399AA基因型）的个体患Hp相关性胃癌的风险显著增高（OR=1.917,95%CI:1.190-3.087, P=0.007）。9、在XPGAsp1104His位点Hp相关性胃癌患者GG、GC、CC基因型频率分别为26%、50%、24%,而对照组分别为21%、52%、27%；两组间比较无统计学差异（P=0.585）。10、经Logistic回归分析发现,携带GC、CC基因型较携带GG基因型者无明显增加患Hp相关性胃癌的风险（OR=0.428,95%CI:0.720-2.171,P=0.428）.11、多因素非条件Logistic回归分析发现,江西地区人群中Hp相关性胃癌发生的独立危险因素为吸烟（OR=2.024,95%CI:1.412-4.28）.12. APE1 Asp148Glu和XRCC1 Arg399Gln两个位点多态性之间有协同作用,与携带APE1 TT和XRCC1 GG基因型的个体比较,同时携带APE1 GG和XRCC1 AA基因型的个体Hp相关性胃癌发病风险增高（OR=7.778, 95%CI:1.448-41.780）。13、APE1 Asp148Glu和XRCC1 Arg399Gln与吸烟有交互作用。在APE1Asp148Glu位点,吸烟组TG+GG基因型与TT基因型相比,增加Hp相关性胃癌发病的风险（OR=2.489,95%CI:2.25-5.057, P=0.012）,在XRCC1 Arg399Gln位点,吸烟组GA+AA基因型与GG基因型相比,增加Hp相关性胃癌发病的风险（OR=3.472,95%CI:1.786-6.749, P=0.000）。结论：1、APE1 Asp148Glu多态性是Hp相关性胃癌的遗传易感因素,G等位基因是Hp相关性胃癌的风险基因。2、XRCC1 Arg399Gln多态性是Hp相关性胃癌的遗传易感因素,A等位基因是Hp相关性胃癌的风险基因。3、APE1 Ile64Val、XRCC1 Arg194Trp、XPG Asp1104His基因多态性与Hp相关性胃癌的遗传易感性无关。4、APE1 Asp148Glu、XRCC1 Arg399Gln多态性及吸烟在Hp相关性胃癌发生中存在一定的交互作用。