阿普唑仑口腔崩解片的研制

论文摘要

阿普唑仑（alprazolam）是一种新型苯二氮卓类镇静、催眠、抗焦虑药,其镇静作用为安定的25～30倍,催眠作用为3.5～11倍,在精神科该类药物的应用中占主导地位。口腔崩解片是20世纪90年代国外开发的一种新剂型,它的主要设计思路是方便服药,其特点是无需用水送服,在口腔内片剂一遇唾液即能迅速自动崩解或溶解,是吞咽困难、无法自主服药及服药不配合等患者的理想口服给药剂型。本课题研制阿普唑仑口腔崩解片,目的在于为临床提供服用更方便,起效迅速的制剂,从而增加该类病患的治疗率。本文第一部分选用直接压片法,采用单因素试验结合正交设计筛选了矫味剂、崩解剂、润滑剂等辅料的种类和用量,优化制备了阿普唑仑口腔崩解片。结果表明,以阿司帕坦/薄荷香精/柠檬酸（3.5/1/0.5）作为矫味剂,制剂口味甘甜,有一定清凉感;以交联聚维酮（PVPP,6%）作崩解剂,片剂体外崩解时限最短,且片剂吸水膨胀快,分散完全。第二部分对优化处方制备的阿普唑仑口腔崩解片的质量进行评价,结果表明制剂的外观性状、片重差异、硬度、体内外崩解时间、口感、含量以及含量均匀度均符合质量标准。采用HPLC法考察阿普唑仑口腔崩解片体外溶出,结果表明,阿普唑仑口腔崩解片在2 min平均溶出达97.38%,4 min溶出完全。第三部分通过影响因素试验、加速试验、长期试验对阿普唑仑口腔崩解片的稳定性进行初步考察,结果表明,阿普唑仑口腔崩解片在高湿条件下明显增重,说明应防潮包装。采用双层铝塑复合膜包装,置温度25℃、RH60%条件下进行长期试验,结果表明所制阿普唑仑口腔崩解片在9个月内基本稳定。第四部分建立了测定beagle犬血浆中阿普唑仑及其活性代谢物α-羟基阿普唑仑浓度的LC/MS法。阿普唑仑和α-羟基阿普唑仑的线性范围分别为0.5～50 ng/mL和0.5～32 ng/mL,二者定量下限均为0.5 ng/mL,萃取回收率均＞80%,方法回收率为97.30～102.48%,批内RSD≤10.40%,批间RSD≤12.20%。本法灵敏、专一性好,符合生物样品分析要求,可用于阿普唑仑及其代谢物体内药动学的研究。以普通片作为参比制剂,考察阿普唑仑口腔崩解片在Beagle犬体内相对生物利用度。结果口崩片体内吸收快,给药20 min其在犬体内的平均血药浓度为11.65±5.60 ng/mL,而普通片只有2.61±1.55 ng/mL（p＜0.01）。口崩片的平均达峰时间tmax明显快于普通片（1.08±0.47 h vs 1.67±0.41 h,p＜0.05）。试验制剂相对于参比制剂的相对生物利用度为109.59±23.17%（n=6）。经双单侧t检验,两种制剂生物等效。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一部分 阿普唑仑口腔崩解片的制备
• 1 材料和仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 方法与结果
• 2.1 基本处方和制备工艺
• 2.2 体外崩解时限测定
• 2.3 口腔崩解时限测定及口感评价
• 2.4 处方和工艺条件的筛选
• 3 讨论
• 4 小结
• 第二部分 阿普唑仑口腔崩解片的质量评价
• 1 仪器和材料
• 1.1 仪器
• 1.2 试剂和药品
• 2 方法和结果
• 2.1 外观性状
• 2.2 片重差异
• 2.3 硬度
• 2.4 体内外崩解时间测定
• 2.5 口感评价
• 2.6 含量测定
• 2.7 含量均匀度
• 2.8 溶出度测定
• 2.9 有关物质
• 3 讨论
• 4 小结
• 第三部分 阿普唑仑口腔崩解片的稳定性试验
• 1 材料和仪器
• 1.1 材料
• 1.2 仪器
• 2 实验方法
• 2.1 考察项目
• 2.2 影响因素试验
• 3 试验结果
• 3.1 影响因素试验
• 3.2 加速试验
• 3.3 长期试验
• 4 讨论
• 5 小结
• 第四部分 阿普唑仑口腔崩解片Beagle犬体内药物动力学及相对生物利用度研究
• 1 仪器和材料
• 1.1 仪器
• 1.2 材料
• 2 方法与结果
• 2.1 标准溶液配制
• 2.2 生物样品预处理
• 2.3 LC/MS条件
• 2.4 分析方法的评价
• 2.5 阿普唑仑口腔崩解片Beagle犬体内生物利用度研究
• 3 讨论
• 4 小结
• 全文总结
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表论文情况
• 致谢