新型的1，3-二取代甘油磷脂替加氟缀合物的合成与活性研究

论文摘要

核苷类似物在现代医学中广泛用作抗肿瘤和抗病毒药物。其也存在一些不足:如对正常细胞的毒性、肿瘤细胞产生耐药性、细胞激酶不良底物。核苷类前药现在是核苷类药物结构修饰的一个重要部分;磷脂不仅具有良好的抗癌活性,也是药物的有效载体,同时对肿瘤组织具有靶向作用;有机硒和硫表现出良好的抗肿瘤活性。因此,我们设计在磷脂（酯）核苷缀合物中引入含硫含硒的功能基,以期得到一种高效、低毒的核苷类前药,以期改善核苷类原药在体内的吸收、分布、转运与代谢等药物代谢动力学过程,提高核苷类药物生物利用度,提高药物靶向到病变部位作用的选择性,延长作用时间,降低毒副作用。目前对于磷脂缀合物中功能基的引入存在合成路线长、产率低等不足。我们通过对环甘油磷脂缀合物开环来实现功能基的引入,具有路线短、产率高等优点。我们设计和合成了两种硫代磷脂（酯）-替加氟缀合物:2-（3-替加氟）乙氧基-4-苯硫亚甲基-2-硫-1,3,2-二氧磷杂环戊烷（1a）、2-（3-替加氟）乙氧基-4-苯硒亚甲基-2-硫-1,3,2-二氧磷杂环戊烷（1b）。利用苯硒负离子、苯硫负离子分别对硫代环甘油磷脂缀合物化合物1a和1b进行亲核开环成功地合成了相应的含硫含硒的新型替加氟硫代磷脂（酯）缀合物2a、2b、2c。用三乙胺对1b、1c、1d、1e的1,3,2-二氧磷杂环戊烷结构进行开环,得到具有卵磷脂结构单元的替加氟磷脂类化合物3a、3b、3c、3d。我们通过硬脂酸钾、十六醇钠对环甘油磷脂替加氟缀合物的开环,将长链酰氧基、烷氧基引入到替加氟磷脂缀合物的甘油骨架上,得到化合物4a和4b。所得的目标分子结构新颖,理化性质较相应的环甘油磷脂（酯）缀合物有了很大的改善,既具有亲水性又具有亲脂性。长脂肪酸链有降低药物毒性的功效。将化合物3a、3b、3c、3d用MTT法进行了体外活性测试:结果表明化合物3c、3d对膀胱癌细胞PGA1的恶性增殖有很好的抑制效果;化合物3a、3b、3c、3d则对胃癌细胞BGC-823均有较好的生长抑制作用。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 恶性肿瘤的现状及治疗的新方法
• 1.2 抗肿瘤药物的现状及研究进展
• 1.2.1 直接作用于 DNA 的药物
• 1.2.2 抗有丝分裂的药物
• 1.2.3 干扰 DNA 合成的药物
• 1.2.4 抗肿瘤药物的新靶点
• 1.3 核苷类抗癌前药的研究进展
• 1.3.1 核苷磷酸盐
• 1.3.2 核苷磷酸三酯
• 1.3.3 核苷氨基磷酸酯
• 1.3.4 核苷多肽缀合物
• 1.4 核苷磷脂缀合物的研究进展
• 1.4.1 磷脂的结构与生物活性
• 1.4.2 磷脂的肿瘤靶向作用
• 1.4.3 甘油磷脂核苷缀合物
• 1.4.4 甘油磷脂缀合物一般修饰方法
• 1.5 含硒原子的核苷缀合物的研究进展
• 1.6 试验构想和工作的意义
• 第二章 目标分子和合成路线的设计
• 2.1 目标分子设计基础
• 2.2 目标分子的结构
• 2.3 实验合成路线的设计
• 第三章 1，3-二苯硒（硫）基甘油替加氟磷脂缀合物合成
• 3.1 前言
• 3.2 结果与讨论
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 原料的制备
• 3.3.2 化合物1a、1b 的合成
• 3.3.3 化合物2a、2b、2c 的合成
• 第四章 （1-芳硒基-3-胺基）甘油替加氟硫代磷酯合成与活性
• 4.1 前言
• 4.2 结果与讨论
• 4.3 实验部分
• e 的合成'>4.3.1 化合物16^e的合成
• d 的合成'>4.3.2 化合物3a^d的合成
• 第五章 硬脂酸钾、十六醇钠对环甘油磷脂替加氟缀合物的开环
• 5.1 前言
• 5.2 结果与讨论
• 5.3 实验部分
• 5.3.1 化合物1a 的合成:
• 5.3.2 化合物4a、4b 的合成
• 第六章 体外活性测试
• 6.1 MTT 比色法原理
• 6.2 含杂原子功能基替加氟磷脂（酯）缀合物的抗癌活性测试
• 6.3 实验过程（以样品3A 对胃癌细胞 BGC-823 为例）
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录A 攻读学位期间所发表的学术论文目录
• 附录B 新化合物一览表