亲水性结构表面修饰的聚氨酯材料与凝血因子Ⅱ的GLA Domain相互作用的计算机模拟

论文摘要

如今,生物医用材料的研究发展十分迅速,但是作为医用材料的生物相容性实验评价只能为我们提供宏观的具体现象,并不能为我们解释其分子层面上的机理。而分子模拟作为从理论上研究复杂分子体系的最直接方法之一,特别适合用来模拟和解释蛋白质与材料表面相互作用。本文使用分子模拟软件Discovery Studio 2.1,分别在隐性溶剂和显性溶剂环境下,以人体血液中的凝血酶原(凝血因子Ⅱ的GLA domain作为研究对象,对蛋白质(片段)与不同亲水性结构改性的材料表面：(1)阳离子型亲水性结构甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(DMC)、二甲基二烯丙基氯化铵(DMDAAC); (2)阴离子型亲水性结构苯乙烯磺酸钠(SSS)、甲基丙烯酸钠(MAA)；(3)两性离子型亲水性结构甲基丙烯酰氧乙基二甲胺基丙磺酸盐(DMAPS);(4)双离子型亲水性结构(Dual ion)修饰的聚氨酯材料表面相互作用体系进行分子动力学模拟；同时,将单独的GLAdomain体系的分子动力学模拟作为GLA domain的自然状态,供其他GLA domain与材料表面相互作用体系进行对比。通过计算得出相关分析数据(如均方根偏移、二面角变化、相互作用能等)的比较,可以得出维持蛋白自然状态最佳的聚氨酯材料表面以及不同材料表面的性质与蛋白相互作用的关系,为设计抗凝血效果更佳的生物材料提供理论依据。本文在分子水平上研究蛋白与材料表面相互作用的细节,不同亲水性结构改性的聚氨酯材料表面对蛋白片段GLA domain自然状态造成的影响。对不同相互作用体系进行的分子动力学模拟结果显示,阴离子型亲水性甲基丙烯酸结构(MAA)修饰的聚氨酯材料表面对蛋白质自然状态的维持程度最好,并且预测出MAA修饰的聚氨酯材料表面接枝率为40%时,对于维持蛋白质的自然状态效果最佳。分子模拟为我们提供了一个深入探究蛋白—材料相互作用的方法,通过研究模拟体系分子水平上的信息,我们可以讨论生物材料抗凝血机理,这对未来更为深入的研究具有指导意义。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 生物医用材料
• 1.1.1 生物医用材料
• 1.1.2 生物材料的分类
• 1.1.3 生物医用高分子材料
• 1.2 医用材料相容性
• 1.2.1 凝血过程与凝血机理
• 1.2.2 凝血级联反应
• 1.3 血液与材料表面的相互作用
• 1.3.1 蛋白质吸附的作用
• 1.3.2 液对高分子材料的影响
• 1.3.2.1 生物降解
• 1.3.2.2 钙化
• 1.4 血液相容性高分子材料的设计
• 1.4.1 抗生物粘附改性表面
• 1.4.1.1 高分子偶联
• 1.4.1.2 单体聚合接枝
• 1.4.2 伪内膜化改性表面
• 1.4.3 生物活性改性表面
• 1.4.3.1 表面肝素化
• 1.4.3.2 表面释放NO
• 1.4.3.3 表面吸附白蛋白
• 1.4.3.4 表面导入磷脂基团
• 1.4.4 液晶态结构表面
• 1.5 GLA domain
• 1.6 分子模拟技术在蛋白质与材料表面相互作用的运用
• 1.6.1 分子模拟方法的类型
• 1.6.2 多肽/蛋白—表面相互作用的分子模拟的关键因素
• 1.6.2.1 参数设置
• 1.6.2.2 溶剂效应
• 1.6.2.3 抽样
• 1.6.3 未来的发展方向
• 1.7 本文研究思路
• 第二章 隐性溶剂模型下GLA domain与亲水性结构修饰的聚氨酯材料表面的分子动力学模拟研究
• 2.1 分子动力学（MD）模拟的工作条件
• 2.2 分子动力学模拟模型的建立
• 2.2.1 凝血因子Ⅱ的GLA domain
• 2.2.2 材料表面
• 2.3 体系模型的构建
• 2.3.1 不同亲水性结构修饰的聚氨酯材料表面模型的构建
• 2.3.2 GLA domain与亲水性结构改性的PU材料表面相互作用体系模型的构建
• 2.4 凝血因子Ⅱ的GLA domain与材料相互作用体系的分子动力学模拟研究
• 2.5 动力学模拟结果分析与讨论
• 2.5.1 均方根偏移分析
• 2.5.2 二面角形变分布
• 2.5.3 凝血因子Ⅱ的GLA domain与材料表面相互作用能
• 2.6 本章小结
• 第三章 在显性溶剂环境下凝血因子Ⅱ的GLA-domain与亲水性结构表面修饰的聚氨酯材料相互作用的分子动力学模拟
• 3.1 分子动力学模拟工作条件
• 3.2 模拟对象的选择
• 3.2.1 凝血因子Ⅱ的GLA domain
• 3.2.2 材料表面
• 3.2.3 凝血因子Ⅱ的GLA domain和材料相互作用的模型的构建
• 3.3 显性溶剂环境下凝血因子Ⅱ的GLA domain与不同亲水性结构修饰的聚氨酯材料表面相互作用体系的分子动力学模拟
• 3.4 动力学模拟结果分析与讨论
• 3.4.1 均方根偏移分析
• 3.4.2 二面角形变的分布
• 3.4.3 凝血因子Ⅱ的GLA domain与材料表面相互作用能
• 3.5 本章小结
• 第四章 阴离子型亲水性结构甲基丙烯酸修饰的聚氨酯材料接枝率的选择
• 4.1 分子动力学模拟工作条件
• 4.2 凝血因子Ⅱ的GLA domain与不同接枝率的MAA-g-PU材料表面相互作用体系模型的构建
• 4.3 凝血因子Ⅱ的GLA domain与不同接枝率改性的甲基丙烯酸表面修饰的聚氨酯材料表面相互作用体系模型的分子动力学模拟
• 4.4 动力学模拟结果分析与讨论
• 4.4.1 均方根偏移分析
• 4.4.2 二面角形变分布
• 4.4.3 凝血因子Ⅱ的GLA domain与材料表面相互作用能
• 4.5 本章小结
• 第5章 结论与展望
• 参考文献
• 在读期间发表的学术论文及研究成果
• 致谢