皮质下血管性认知功能损害的临床病理研究

论文摘要

随着痴呆的神经病理学研究的深入，1／3的痴呆患者尸检存在血管病理性改变。血管性因素作为痴呆的又一项病因成为继阿尔兹海默病以后痴呆研究领域的热点。与其他类型的认知障碍不同的是，血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）可能能够早期预防，或者认知功能下降的情况能改善，因此也受到了越来越多的关注，血管性因素的可控性为痴呆的治疗提供了新的思路。血管性认知障碍包括一系列与脑血管疾病相关的不同程度的认知功能损害，并且逐步取代了血管性痴呆（vascular dementia，VaD）的概念。尽管国际上许多学者相继提出VCI的概念，但其概念和含义模糊，存在分歧。VaD的诊断标准没有能完全包括VCI所涉及的范围，因此无法实现对存在血管性认知损害但又未达到痴呆程度（Vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）的患者的关注，这是一种轻度VCI状态，适合进行二级预防。目前需要建立一个统一的标准去研究临床实践中遇到的大量的VCI，本研究选择机制较为单纯的皮质下血管性痴呆及非血管性痴呆但有类似皮质下损害的患者从病理学角度观察血管性认知障碍的可能机制，并希借此逐步推进VCI的早期临床诊断方法。第一部分单纯皮质下血管性痴呆的神经病理学研究目的：皮质下血管性痴呆（Subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）是血管性认知障碍的一个亚型，鲜有涉及其的病理学研究，本部分实验观察了单纯皮质下血管性痴呆（pure SIVD）组各脑叶白质损害的特点，以及与正常对照组相比在神经病理学上的异同。材料和方法：选取12例无其他痴呆病因的单纯SIVD患者（男7女5，年龄75.83±10.12）和4例无神经系统疾病的正常对照者（男3女1，年龄73.25±3.3）的脑组织切片，应用Kluver-Barrera染色评分进行半定量分析比较单纯SIVD患者组和正常对照组在额叶、顶叶、颞叶和小脑中髓鞘脱失的病理改变；同时分析两组之间的髓鞘碱性蛋白（MBP）、轴索（NF）染色、小胶质细胞（CD68）和反应型星形胶质细胞（GFAP）免疫组化染色结果的差异。结果：单纯SIVD患者组白质髓鞘脱失的程度显著高于正常对照组，其中额叶和顶叶的白质损害比小脑和颞叶的白质损害更显著。Kluver-Barrera染色评分显示单纯SIVD患者组额叶（2.7±0.49）／顶叶（2.4±0.66）皮质下白质的分值显著高于颞叶（1.2±0.71）和小脑（1.5±1.0）相应的区域；而NF染色显示轴索的丢失程度与KB染色相符，亦为额、顶叶最为突出，小脑、颞叶不明显。MBP染色也显示额、顶叶髓鞘蛋白的损害相对严重，MBP和NF染色的结果与KB染色的结果相符。在单纯SIVD患者组GFAP染色评定显示星型胶质细胞的染色中，分析显示只有额叶相对于其他三者有统计学差异，其他三者小脑、顶叶和小脑之间没有差异。CD68染色评定显示颞叶的CD68阳性细胞（小胶质细胞）相对少于小脑、额叶和顶叶，其他各叶之间相互没有区别。结论：单纯皮质下血管性痴呆患者额叶和顶叶比小脑和颞叶的髓鞘脱失程度更严重，额叶反应型星型胶质细胞增生明显，额顶叶小脑的小胶质细胞增生普遍较多。第二部分阿尔茨海默病（AD）的皮质下血管性损害的研究目的：了解AD伴血管性损害的患者脑组织各脑叶白质的病理特征，及其与单纯SIVD患者组之间在神经病理上的区别。材料和方法：选取了10例AD伴皮质下血管性损害的患者脑组织切片，进行常规（HE和KB）和特殊染色（CD68、GFAP和AZAN血管染色），并与第一部分单纯SIVD患者组进行比较。结果：KB染色显示AD伴血管性损害患者组额叶和顶叶髓鞘丢失的程度比颞叶和小脑显著，另外NF染色显示颞叶的轴索丢失亦严重，相对于小脑亦有明显差异。各叶反应型星型胶质细胞增生基本相似。AD伴血管性损害患者组和单纯SIVD患者组之间的比较显示：KB的髓鞘染色中单纯SIVD患者组较AD伴血管性损害患者组损害更为严重，且有统计学意义；AD伴血管性损害患者组中颞叶相对于单纯SIVD患者组小胶质细胞增生明显。结论：AD伴皮质下血管性损害患者额叶和顶叶比小脑和颞叶的髓鞘脱失程度严重；与单纯SIVD患者相比，AD伴皮质下血管性损害患者颞叶小胶质细胞增生多，考虑AD发病机制中小胶质细胞可能参与了作用。第三部分胆碱能通路损害在皮质下血管性认知障碍中的作用目的：单纯SIVD患者组和AD伴血管性损害患者组在各个脑叶的皮质下病变有所不同，进一步比较选择性通路（胆碱能通路）损害在SIVD、AD伴血管性损害及VCIND患者中的异同及可能的作用。方法：选取单纯SIVD患者（12例）、AD伴血管性损害患者（16例）及VCIND患者（3例）的脑组织切片，应用上述研究的方法综合评定单纯SIVD患者组和AD伴血管性损害患者组及VCIND患者组之间在胆碱能通路上髓鞘脱失等的病理改变情况。同期取得患者生前的头颅MRI进行胆碱能通路损害评分（Cholinergic Pathways Hyperintensities Scale，CHIPS）的盲评，与病理研究的结果进行比较。结果：病理学检查显示单纯SIVD患者组和AD伴血管性损害患者组之间胆碱能通路上的病理改变有显著的差异，单纯SIVD患者组其胆碱能通路的损害比AD伴血管性损害患者组更重。单纯SIVD患者组比VCIND患者组胆碱能通路的损害更严重。VCIND患者组例数虽少，但该结果提示胆碱能通路的损害程度可能与认知障碍的程度有相关性。MRI上进行的CHIPS评分与病理学的结果相符合。结论：胆碱能系统的损害不是AD的特征性病理变化，AD损害主要在胆碱能神经元，而SIVD更倾向于损害皮质下胆碱能通路的损害，这可能是皮质下血管性认知障碍的重要原因。今后临床工作中可用CHIPS评分早期筛查血管性认知障碍的患者。结论1．单纯皮质下血管性痴呆患者各脑叶损害程度不一，额叶和顶叶比小脑和颢叶的髓鞘脱失程度更严重，额叶胶质细胞增生更甚，额、顶叶、小脑的小胶质细胞增生普遍较多。2．AD伴皮质下血管性损害患者额叶和顶叶比小脑和颞叶的髓鞘脱失程度严重；与单纯SIVD患者相比，AD伴皮质下血管性损害患者颞叶小胶质细胞增生多，考虑AD发病机制中小胶质细胞可能参与了作用。3．中枢乙酰胆碱系统功能不足不仅仅是AD的特征性病理变化，在VCI也存在中枢胆碱功能障碍（胆碱能通路中纤维的脱失），并可能是VCI的重要致病机理之一。4．胆碱能通路的损害可能是皮质下血管性认知障碍的重要原因，今后临床工作中可用CHIPS评分早期筛查血管性认知障碍的患者。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一部分 单纯皮质下血管性痴呆的神经病理研究
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二部分 阿尔茨海默病的皮质下血管性损害的研究
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第三部分 胆碱能通路损害在血管性认知障碍中的作用
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 全文总结
• 参考文献
• 致谢
• 综述