论文摘要
背景三环类抗抑郁药阿米替林具有中枢和外周镇痛作用，作用于疼痛传导通路的多个环节，广泛用于临床并作为治疗各种慢性痛和神经痛的一线药物，在临床使用时，常常随着阿米替林剂量的增加许多患者不能耐受全身给药所带来的诸多副作用。近年有研究表明阿米替林有局部神经阻滞的作用，且其作用强度及作用时间是传统局麻药布比卡因的4.7～10.6倍。将其直接注射至受损神经旁治疗神经病理性疼痛，对于神经病理性疼痛这种顽固难治的疼痛具有极大的临床意义。第一部分坐骨神经慢性结扎损伤（CCI）模型的建立目的复制大鼠坐骨神经慢性结扎损伤（CCI）模型。方法雄性SD大鼠16只，随机分为CCI组（8只）和Sham组即假手术组（8只），CCI组对大鼠右侧坐骨神经进行结扎，Sham组只暴露坐骨神经而不结扎，分别于术前1天和术后1、3、5、7、14及21天测定机械刺激缩足反射阈值（mechanical withdrawal threshold，MWT）和热缩腿反射潜伏期（thermal withdrawal latency，TWL）。结果CCI组大鼠术后各时点的MWT和TWL均较Sham组及手术前降低（P＜0.05），降低百分数均＞30％；CCI组大鼠术后均出现术侧爪内收，后足轻度外翻和跛行，而Sham组大鼠术后未出现术侧爪内收和运动障碍。结论CCI模型制备简单，成功率高，可以模拟临床神经病理性疼痛的特征，此模型可用于神经病理性疼痛的研究。第二部分坐骨神经旁单次注射阿米替林对神经病理性疼痛大鼠机械和热痛阈的影响目的：通过观察阿米替林局部注射对坐骨神经慢性结扎损伤（CCI）模型大鼠机械和热痛阈的影响，探讨阿米替林外周抗痛觉过敏的作用。方法：48只雄性SD大鼠建立CCI模型，7天后随机分成6组（n=8）：NS组，A2.5组，A5组，A10组，A15.9组和Aip组，除Aip组外，各组分别在坐骨神经旁注射生理盐水，2.5mM、5mM、10mM或15.9mM阿米替林0.5ml。Aip组为腹腔内给予阿米替林2.5mg。分别在给药前1h、给药后1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h测大鼠机械刺激缩足反射阈值（mechanical withdrawal threshold，MWT）和热缩腿反射潜伏期（thermal withdrawal latency，TWL）以及运动功能。结果：（1）A2.5组，A5组，A10组，A15.9组随着阿米替林浓度的增加，CCI模型大鼠的MWT和TWL逐渐升高，持续时间逐渐延长。A2.5组，A5组，A10组，A15.9组其效应分别持续2h、4h、24h、24h；A10组，A15.9组给药后各时点的MWT和TWL升高较A2.5组，A5组明显，组间比较有统计学差异(P＜0.01，与A2.5组比较；P＜0.05，与A5组比较)；（2）A10和A15.9两组给药后各时点的MWT和TWL组间比较无显著性差异（P＞0.05）。（3）Aip组和NS组的MWT及TWL组间比较无显著性差异（P＞0.05）。（4）A5组，A10组，A15.9组大鼠给药后出现不同程度运动障碍，但其运动功能均完全恢复。结论：（1）坐骨神经旁注射不同浓度阿米替林均可提高神经病理性疼痛大鼠的MWT和TWL，具有外周抗痛觉过敏的作用，且有浓度依赖性和“天花板”效应。（2）腹腔内注射2.5mg阿米替林(等同于A15.9组局部注射剂量)对神经病理性疼痛大鼠的MWT和TWL无明显升高作用，从而提示坐骨神经旁注射阿米替林主要是直接作用于坐骨神经，而不是经吸收后的全身作用。第三部分坐骨神经旁慢性（反复）注射阿米替林对神经病理性疼痛大鼠机械和热痛阈及神经病理学的影响目的探讨坐骨神经旁慢性（反复）注射阿米替林对坐骨神经慢性结扎损伤（CCI）模型大鼠机械和热痛阈的影响，及其对神经组织的病理学改变。方法：24只雄性SD大鼠建立CCI模型，5天后随机分为三组（n=8）：NS组，A组（阿米替林组）和B组（布比卡因组），三组于术后第5天开始每隔一天共三次分别于坐骨神经旁给予NS，0.5％阿米替林或0.5％布比卡因0.5ml。第三次注药完毕，每组大鼠均于注药后1，3，5、7天观察大鼠的机械刺激缩足反射阈值（mechanical withdrawal threshold，MWT）和热缩腿反射潜伏期（thermal withdrawal latency，TWL），进行运动功能分级评分及不良反应记录。后采集各组大鼠患侧坐骨神经标本，作光镜检查。在光镜下采用Estebe评分方法进行坐骨神经组织学分级评分。结果（1）A组CCI大鼠注药后的MWT和TWL较NS组和B组及给药前明显升高（P＜0.05）；其效应持续3天；（2）A组和B组出现不同程度运动障碍但均可恢复；（3）NS组、A组和B组的神经组织学分级评分组间比较无统计学差异（P＞0.05）；结论：坐骨神经旁慢性（反复）注射阿米替林对神经病理性疼痛大鼠具有外周抗痛觉过敏的作用，该作用具有累加效应，而传统局麻药布比卡因在本研究中未发现该作用；阿米替林局部注射会产生神经阻滞导致运动障碍，但为可恢复的；研究未见坐骨神经发生明显病理学改变。从行为学及病理学的角度看，0.5％以下的阿米替林应用于坐骨神经局部是安全、有效的。但尚需要在其他动物或其他方面的安全性做更深入的研究。小结本研究（1）进行了大鼠CCI模型的复制，该模型制备简单，成功率高，可以模拟临床神经病理性疼痛的特征，此模型可用于神经病理性疼痛的研究。（2）通过机械刺激缩足反射阈值（MWT）和热缩腿反射潜伏期（TWL）测定证实，坐骨神经旁注射不同浓度阿米替林均可提高神经病理性疼痛大鼠的机械痛阈和热痛阈，具有外周抗痛觉过敏的作用，该作用具有浓度依赖性，和“天花板”效应。腹腔内注射2.5mg阿米替林(等同于A15.9组局部注射剂量)对神经病理性疼痛大鼠的MWT和TWL无明显升高作用，由此推测坐骨神经旁注射阿米替林主要是直接作用于坐骨神经局部产生抗痛觉过敏，而不是经吸收后的全身作用。（3）通过MWT和TWL的测定证实，坐骨神经旁慢性（反复）注射阿米替林对神经病理性疼痛大鼠具有外周抗痛觉过敏的作用，其0.5％的浓度可造成运动障碍但为可恢复的，与传统局麻药布比卡因相比其外周抗痛觉过敏的作用更强更持久。光镜检查未见坐骨神经发生明显病理学改变。表明0.5％以下的阿米替林应用于坐骨神经局部是安全、有效的。总之，本研究为神经局部注射阿米替林治疗神经病理性疼痛提供了理论依据，为临床应用阿米替林治疗神经病理性疼痛提供了又一新的用药途径。
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