基因组可变剪接特征分析与预测

论文摘要

前体mRNA的可变剪接是扩大真核生物蛋白质组多样性的重要基因调控机制。可变剪接的错误调节可以引起多种人类疾病。虽然对于可变剪接的调控机制已经进行了大量研究工作,但人们对于蛋白质-RNA网络调控可变剪接的多样性和复杂性还缺乏全面的认识。最近一些全基因组范围的可变剪接机制研究取得了重大进展,这为可变剪接特征模型的构建提供了方法和数据支持。本文的主要研究目标是对可变剪接的序列特征进行整理,建立全基因组可变剪接的特征模型,以此来分析可变剪接事件,揭示可变剪接事件的调控机制。本文首先对可变剪接的生物学机制进行阐述,给出了不同数据下可变剪接研究方法的总体框架,为可变剪接的特征分析提供了生物学依据。第二,系统地介绍了外显子芯片的设计原理和分析流程,具体说明了利用外显子芯片数据分析可变剪接事件的方法,为可变剪接的特征分析提供了技术支持。第三,利用已有影响可变剪接的特征,综合使用外显子芯片表达数据,应用一种基于线性回归和信息论的方法建立可变剪接特征的模型,获得了包含146个特征的可变剪接特征集合。第四,应用此特征集合对可变剪接事件进行预测,预测率较之以往的方法所有提高。最后,建立了AS2Disease数据库,对数据库中的数据进行简单统计分析,并利用可变剪接外显子与疾病的关系数据对特征集合的生物合理性进行了部分验证。综上,本文建立的可变剪接特征模型可以有效地标识可变剪接事件,说明了序列特征对可变剪接事件的影响,部分地揭示了可变剪接的调控机制。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 课题研究的背景、目的及意义
• 1.1.1 课题研究的背景
• 1.1.2 课题研究的目的及意义
• 1.2 可变剪接分析的研究现状
• 1.3 本文的主要工作
• 1.4 本文的内容安排
• 第2章 可变剪接生物学机制与研究方法
• 2.1 前体信使RNA 可变剪接的生物学机制
• 2.1.1 中心法则与可变剪接
• 2.1.2 前体信使RNA 的剪接过程
• 2.1.3 可变剪接的类型
• 2.1.4 可变剪接的调控机制
• 2.2 前体信使RNA 可变剪接的研究方法
• 2.2.1 基于EST 数据的全基因组可变剪接研究
• 2.2.2 基于芯片技术的全基因组可变剪接研究
• 2.2.3 基于新一代测序技术的全基因组可变剪接研究
• 2.3 本章小结
• 第3章 外显子芯片分析技术
• 3.1 引言
• 3.2 生物芯片技术
• 3.2.1 基因芯片技术
• 3.2.2 外显子芯片技术
• 3.3 外显子芯片分析流程
• 3.3.1 数据标准化和背景校正
• 3.3.2 外显子和基因表达量估计
• 3.3.3 外显子芯片数据过滤
• 3.3.4 可变剪接事件分析
• 3.4 本章小结
• 第4章 可变剪接特征模型的构建
• 4.1 引言
• 4.2 数据准备和预处理
• 4.2.1 可变剪接相关特征的整理
• 4.2.2 外显子芯片数据的处理
• 4.2.3 外显子序列数据的提取
• 4.3 可变剪接特征模型的构建
• 4.3.1 可变剪接外显子表达数据的处理
• 4.3.2 可变剪接特征集合的筛选
• 4.4 本章小结
• 第5章 可变剪接特征模型的预测性能及验证
• 5.1 引言
• 5.2 可变剪接特征模型的预测性能
• 5.2.1 分类器的设计
• 5.2.2 分类器的性能评价
• 5.3 可变剪接特征模型的验证
• 5.3.1 人类可变剪接-疾病数据库
• 5.3.2 可变剪接特征的数据库验证
• 5.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 致谢