阿立哌唑的合成研究及中试技术总结

论文摘要

阿立哌唑为喹喏酮类衍生物,由Otswka公司和Bristol-Myers Squibb公司联合开发用于治疗精神分裂症、双极情感性精神障碍及伴有阿尔茨默痴呆的精神障碍,于2002年11月获美国FDA许可用于精神分裂症的治疗。本文经工艺优化和改进完成了阿立哌唑的合成研究与晶型研究:以间氨基苯甲醚为原料,经酰化、傅-克烷基化、醚化、缩合、精制等五步反应制备了阿立哌唑,总收率（以间氨基苯甲醚计）达到19%。其结构经红外、元素分析、核磁共振、质谱等确证,其晶型经粉末X-射线晶型衍射、DSC、红外等确证为无水物晶型B。以实验室工艺为基础,制定了中试暂定生产工艺,并以此为依据,完成阿立哌唑中试生产的物料平衡计算和工艺设备流程图的绘制。以工艺设备流程图为基础,安装了阿立哌唑中试生产线,顺利完成了中试试生产。此合成工艺反应步骤较短,反应条件较温和,操作简便、三废易于回收处理,适于工业化生产。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 引言
• 1.1 立项目的与依据
• 1.1.1 选题背景
• 1.1.2 国内外有关研究和生产现状
• 1.1.3 市场前景
• 1.2 阿立哌唑的药理毒理研究资料综述
• 1.2.1 药效学
• 1.2.2 一般药理
• 1.2.3 急性毒性
• 1.2.4 长期毒性
• 1.2.5 致突变
• 1.2.6 生殖毒性
• 1.2.7 致癌
• 1.3 本文主要研究内容
• 1.3.1 阿立哌唑制备工艺的研究
• 1.3.2 阿立哌唑晶型的研究
• 1.3.3 阿立哌唑的中试试产
• 第二章 阿立哌唑制备工艺的研究
• 2.1 文献报道的合成工艺路线综述
• 2.1.1 合成中间体7—羟基-3,4—二氢喹喏酮
• 2.1.2 阿立哌唑的合成
• 2.2 阿立哌唑的制备工艺研究
• 2.2.1 详细的化学反应式、反应条件和工艺流程图
• 2.2.2 原料的规格与来源
• 2.2.3 详细的合成工艺
• 2.2.4 主要中间体的质量控制
• 2.3 阿立哌唑的综合解析
• 2.3.1 元素分析
• 2.3.2 红外吸收光谱（IR）
• 2.3.3 紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）
• 1H谱(¹H_NMR)'>2.3.4 核磁共振¹H谱(¹H_NMR)
• 13C谱(¹³C_NMR)'>2.3.5 核磁共振¹³C谱(¹³C_NMR)
• 2.3.6 质谱（MS）
• 2.3.7 综合分析
• 第三章 阿立哌唑的晶型研究
• 3.1 仪器与试剂
• 3.2 制备方法
• 3.2.1 阿立哌唑无水物晶型B的制备
• 3.2.2 阿立哌唑无水物晶型C的制备
• 3.3 讨论
• 第四章 阿立哌唑中试工艺设计
• 4.1 中试暂定生产工艺
• 4.1.1 第一步
• 4.1.2 第二步
• 4.1.3 第三步
• 4.1.4 第四步
• 4.1.5 第五步
• 4.2 设计依据
• 4.3 物料平衡计算
• 4.3.1 第一步物料平衡计算
• 4.3.2 第二步物料平衡计算
• 4.3.3 第三步物料平衡计算
• 4.3.4 第四步物料平衡计算
• 4.3.5 第五步物料平衡计算
• 4.4 主要设备的功能要求
• 4.5 工艺设备流程图见附录图17—22
• 第五章 阿立哌唑中试技术总结
• 5.1 N-（3-甲氧基）苯基-3-氯丙酰胺（中间体Ⅰ）的制备
• 5.1.1 反应式
• 5.1.2 试验结果
• 5.1.3 讨论
• 5.2 7-羟基-3,4-二氢喹喏啉酮（中间体Ⅱ）的制备
• 5.2.1 反应式
• 5.2.2 试验结果
• 5.2.3 讨论
• 5.3 7-（4-溴丁氧基）-3,4-二氢喹喏啉酮（中间体Ⅲ）的制备
• 5.3.1 反应式
• 5.3.2 试验结果
• 5.3.3 讨论
• 5.4 阿立哌唑粗品的制备
• 5.4.1 反应式
• 5.4.2 试验结果
• 5.5 阿立哌唑的制备（精制）
• 5.5.1 试验结果
• 5.5.2 讨论
• 5.6 三废的处理
• 第六章 结论
• 参考文献
• 附录
• 1H NMR谱图'>图1 阿立哌唑中间体Ⅲ的¹H NMR谱图
• 图2 阿立哌唑中间体Ⅲ的质谱图
• 图3 阿立哌唑的1H NMR谱图
• 图4 阿立哌唑的1H NMR谱图（D2O交换）
• 图5 阿立哌唑的1H NMR谱图（H—H相关）
• 图6 阿立哌唑的13C NMR谱图
• 图7 阿立哌唑的13C NMR谱图（DEPT）
• 图8 阿立哌唑的13C NMR谱图（C—H相关）
• 图9 阿立哌唑的13C NMR谱图（C—H远程）
• 图10 阿立哌唑的质谱图
• 图11 阿立哌唑的红外光谱图
• 图12 阿立哌唑晶型B的XRD谱图
• 图13 阿立哌唑晶型B的DSC谱图
• 图14 阿立哌唑晶型C的XRD谱图
• 图15 阿立哌唑晶型C的基DSC谱图
• 图16 阿立哌唑晶型C的红外谱图
• 图17 阿立哌唑工艺设备流程图之一
• 图18 阿立哌唑工艺设备流程图之二
• 图19 阿立哌唑工艺设备流程图之三
• 图20 阿立哌唑工艺设备流程图之四
• 图21 阿立哌唑工艺设备流程图之五
• 图22 阿立哌唑工艺设备流程图之六
• 致谢