瑞舒伐他汀干预野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的实验研究

论文摘要

目的探讨瑞舒伐他汀防治野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的作用及其可能的机制。方法采用野百合碱50mg/kg剂量一次皮下注射诱导大鼠肺动脉高压,正常对照组仅予皮下注射生理盐水,在大鼠形成肺动脉高压之前和之后分别给予瑞舒伐他汀进行预防和治疗,预防实验:雄性SD大鼠32只随机均分为4组:肺动脉高压4周组（MCT4W）、瑞舒伐他汀低剂量预防组（2mg/kg/d, Ros2p）、瑞舒伐他汀高剂量预防组（10mg/kg/d,Ros10p）、正常对照4周组（Ctr4W）,野百合碱注射当日起预防组每日给予瑞舒伐他汀灌胃,正常对照组、模型组仅予生理盐水灌胃,至第4周末。治疗实验:雄性SD大鼠52只随机分为4组:肺动脉高压8周组（MCT8W）20只、瑞舒伐他汀低剂量治疗组（2mg/kg/d, Ros2t）12只、瑞舒伐他汀高剂量治疗组（10mg/kg/d,Ros10t）12只、正常对照8周组（Ctr8W）8只,野百合碱注射4周后治疗组每日给予瑞舒伐他汀灌胃,正常对照组、模型组仅予生理盐水灌胃,至第8周末。实验全程观察各组大鼠的一般情况和生存率,实验结束时测量右心室收缩压（RVSP）和平均肺动脉压（mPAP）,并判定肺小动脉管壁厚度变化,判定右室肥厚程度变化,用免疫组织化学染色法检测肺小动脉增殖细胞核抗原（PCNA）、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）蛋白表达,用RT-PCR法检测肺组织Rho相关激酶1 （Rock-1）、eNOSmRNA表达。结果1生存分析:预防实验各组大鼠在4周末实验结束时全部存活,治疗实验各组大鼠在8周末实验结束时,MCT8W、Ros2t和Ros10t组大鼠的生存率分别为30%、58.3%和75%,与MCT8W组相比,Ros2t、Ros10t组Log Rank检验的P值<0.05,具有统计学差异。2血液动力学测定和肺小动脉形态学、右室肥厚判定:在预防实验中,与正常对照组比,MCT4W组的RVSP、mPAP明显上升（P <0.01）,肺小动脉管壁明显增厚（P <0.01）,右室明显肥厚（P <0.01）;与MCT4W组比,瑞舒伐他汀预防组的RVSP、mPAP明显降低（P <0.01）,肺小动脉管壁增厚和右室肥厚明显减轻（P <0.01）,剂量间有统计学差异（P <0.05）,但未恢复至正常对照组水平（P <0.01）。在治疗实验中,与正常对照组比,MCT8W组的RVSP、mPAP明显上升（P <0.01）,肺小动脉管壁明显增厚（P <0.01）,右室明显肥厚（P <0.01）;与MCT8W组比,瑞舒伐他汀治疗组的RVSP、mPAP明显降低（P <0.01）,肺小动脉管壁增厚和右室肥厚明显减轻（P <0.01）,剂量间有统计学差异（P <0.05）,但未恢复至正常对照组水平（P <0.01）。3肺小动脉PCNA蛋白、eNOS蛋白表达:与正常对照组比,MCT4W、MCT8W组肺小动脉平滑肌细胞PCNA蛋白表达明显上升（P <0.01）;与MCT4W、MCT8W组比,瑞舒伐他汀预防、治疗组其表达明显下降（P <0.O1）。与正常对照组比,MCT4W、MCT8W组肺小动脉内皮细胞eNOS蛋白表达明显下降（P <0.01）;与MCT4W、MCT8W组比,瑞舒伐他汀预防、治疗组表达不同程度恢复（P<0.O1）。4肺组织Rock-1mRNA、eNOSmRNA表达:与正常对照组比,MCT4W、MCT8W组肺组织Rock-1mRNA转录水平明显上升（P <0.01）;与MCT4W、MCT8W组比,瑞舒伐他汀预防、治疗组转录水平明显下降（P <0.O5）。与正常对照组比,MCT4W、MCT8W组肺组织eNOSmRNA转录水平明显下降（P <0.01）;与MCT4W、MCT8W组比,瑞舒伐他汀预防、治疗组转录水平不同程度恢复（P <0.O5）。结论1野百合碱可诱导大鼠形成肺动脉高压、右心室肥厚,并导致随后的高死亡率;瑞舒伐他汀能降低其平均肺动脉压和减轻右室肥厚,改善其生存率,有一定的剂量依赖性。2瑞舒伐他汀预防或治疗野百合碱诱导大鼠肺动脉高压,这一作用可能通过抑制Rock-1基因表达,抑制肺动脉平滑肌增生,改善肺动脉内皮功能来实现的。

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