肌酸的制备研究

论文摘要

肌酸是一种存在于人体中的天然营养素,人体内的肌酸大部分是在肝、肾、胰脏中合成。人体内的肌酸对促进核酸、蛋白质的合成,增加体内能量物质的储备,促进肌肉的生长,以及延缓肌肉疲劳和加速体能恢复具有重要的作用。采用一水肌酸、肌酸葡萄糖酸等形式补充肌酸可以很好地被胃容纳和吸收。本文采用一甲胺和羟基乙腈制备肌氨酸钠,尿素和硫酸二甲酯制备O-甲基异脲硫酸盐,进而制备肌酸的工艺,分别确定了各步的较佳反应条件。制备肌氨酸钠的缩合反应过程中,羟基乙腈与一甲胺摩尔比为1：1.2,反应温度控制在10℃～15℃,保温时间为1h；水解反应反应过程中,羟基乙腈与氢氧化钠摩尔比在1：1.5-1：1.6之间；水解温度为100℃～105℃,水解时间为1.5h。确定了尿素和硫酸二甲酯制备O-甲基异脲硫酸盐的较佳反应条件,采用分批加料,尿素烷基化反应温度控制在50℃～60℃,原料的投料摩尔比为尿素：硫酸二甲酯：硫酸=1.1：1：1.1。还确定了O-甲基异脲硫酸盐和肌氨酸钠溶液合成肌酸的较佳反应条件为,肌氨酸钠和O-甲基异脲硫酸盐投料摩尔比为1：1.1,反应温度控制在55℃左右,反应时间为2h,溶液的pH值保持在11左右。为了得到高纯度的肌酸及其颗粒均匀的产物,本文对肌酸结晶工艺的条件进行了优化。通过实验确定在结晶时搅拌速率120rpm/min,冷却时降温速率为3℃/min,结晶时间为1.5h,pH值为8.2时肌酸晶体粒度较为均一,晶形大小合适,收率最大且纯度较高。产物经IR和TLC定性分析,确定了最终产物为肌酸。分别采用高效液相色谱法和分光光度法测定产品含量。建立了较优的色谱检测条件,室温（25℃）,流动相组成为V （CH3OH）:V （H20）=5:95,流速为1.0mL/min,检测波长为210nm。确立了紫外分光光度法测定肌酸的最佳波长为215nm,该波长下线性良好。确立了该工艺合成肌酸的生产工艺流程；中试研究对中试生产设备进行了选型,对中试车间进行了设计和安装,制定了操作规程、安全技术规程及作业指导书,中试生产结果表明工艺应用效果良好,可以进入车间试生产阶段。该方法合成肌酸的中试工艺稳定性和重现性良好,达到预期的效果,可以放大进入车间试生产。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 第二章 文献综述
• 2.1 肌酸的发现与性质
• 2.2 肌酸对人体的作用及其应用
• 2.2.1 肌酸在物质代谢中的作用
• 2.2.2 肌酸在能量代谢中的作用
• 2.2.3 补充肌酸对运动能力的影响
• 2.2.4 补充肌酸的副作用
• 2.2.5 补充肌酸的方法
• 2.3 肌酸的几种合成方法
• 2.3.1 以氰化钙为原料的合成方法
• 2.3.2 以单氰胺为原料的合成方法
• 2.3.3 以S-甲基异硫脲或S-甲基异硫脲硫酸盐为原料的合成方法
• 2.3.4 以O-甲基异硫脲或O-甲基异硫脲硫酸盐为原料
• 2.3.5 以尿素为原料制备肌酸
• 2.3.6 几种制备肌酸工艺路线的比较
• 2.4 药用产品的结晶
• 2.4.1 结晶简述
• 2.4.2 结晶过程中的影响因素
• 2.4.3 药用产品结晶特点
• 2.4.4 结晶分离技术现状
• 2.5 论文选题依据、研究思路和研究内容
• 第三章 实验部分
• 3.1 主要原料及试剂
• 3.2 实验仪器
• 3.3 肌酸的合成
• 3.3.1 反应原理
• 3.3.2 实验步骤
• 3.4 肌氨酸钠的检测
• 3.4.1 酸碱滴定法
• 3.4.2 凯氏定氮法
• 3.5 薄层层析法测定O-甲基异脲硫酸盐含量
• 3.5.1 试剂准备
• 3.5.2 检测方法
• 3.6 肌酸的表征与检测
• 3.6.1 肌酸以及相关物质的检测原理
• 3.6.2 肌酸的鉴别
• 3.6.3 高效液相色谱法测定肌酸的含量
• 3.6.4 分光光度法测定肌酸的含量
• 3.6.5 高效液相色谱法测定杂质肌酸酐的含量
• 3.6.6 杂质硫酸根离子的检测
• 3.6.7 溶液透光率的检测
• 第四章 肌酸的合成研究
• 4.1 肌氨酸钠的测定及合成过程中影响因素的讨论
• 4.1.1 缩合反应过程中影响因素对肌氨酸钠收率的讨论
• 4.1.2 肌氨酸钠合成的最佳条件
• 4.2 O-甲基异脲硫酸盐合成过程中影响因素的讨论
• 4.3 肌酸合成过程中影响因素的讨论
• 4.4 肌酸的精制
• 4.5 本章小结
• 第五章 肌酸的表征及检测
• 5.1 肌酸的红外光谱分析
• 5.2 薄层色谱分析
• 5.2.1 展开剂的组成对分离效果的影响
• 5.2.2 薄层色谱谱图分析
• 5.3 高效液相色谱分析
• 5.3.1 波长的选择
• 5.3.2 流动相中甲醇比例的影响
• 5.3.3 柱温的影响
• 5.3.4 外标法标准曲线的制作
• 5.3.5 精密度实验
• 5.3.6 回收率实验
• 5.3.7 外标法测定含量
• 5.3.8 液相色谱归一法测定含量
• 5.4 紫外分光光度法检测
• 5.5 杂质的检测
• 5.5.1 硫酸盐的检测
• 5.5.2 肌酸酐含量的检测
• 5.6 本章小结
• 第六章 肌酸的中试生产
• 6.1 合成肌酸中试目的
• 6.2 合成肌酸中试工艺流程
• 6.2.1 中试生产工艺流程图
• 6.2.2 中试设备流程图
• 6.3 合成肌酸中试设备选型
• 6.4 合成肌酸工艺控制点与操作规程
• 6.4.1 工艺控制点的确定
• 6.4.2 原材料、产品的安全技术特性
• 6.4.3 安全操作注意事项
• 6.4.4 肌酸安全操作规程
• 6.4.5 中试作业指导书
• 6.5 合成肌酸生产成本核算
• 6.5.1 收率及主要原材料消耗定额
• 6.5.2 中试肌酸生产成本
• 6.6 本章小结
• 第七章 结论
• 参考文献
• 附录Ⅰ 肌酸红外图谱
• 附录Ⅱ 肌酸车间设备流程图
• 个人情况