论文摘要
背景和目的:肝细胞癌发生发展过程中基因表达变化已有大量报道,然而基因表达变化的机制并未完全阐明。引起基因表达失调的因素众多,包括单核苷酸多态(single nucleotide polymorphism, SNP),拷贝数变异(copy number variation, CNV),甲基化,microRNA (miRNA)等。MiRNA在基因表达调控中发挥重要作用,通过与靶基因的互补序列结合调节基因的转录和翻译,而位于miRNA靶基因3’非翻译区的单核苷酸多态可能改变靶基因与miRNA的结合而影响基因表达,从而影响了个体的肿瘤易感性。血清miRNA作为肿瘤标志物具有高稳定性和高敏感性的特点,已在多种肿瘤研究中得到验证。本研究筛查肝细胞癌中表达失调基因的3’非翻译区遗传变异和探讨其与肝细胞癌发生的关系,并检测候选的血清miRNA寻找作为肝细胞癌诊断的标志物。方法:通过数据库挖掘,寻找位于肝细胞癌表达失调基因3’非翻译区有潜在功能的遗传变异。病例-对照研究包括1,876例肝细胞癌病人和2,044例正常对照。采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性和TaqMan探针方法分析基因型。以logistic回归模型计算各基因型的比值比(odds ratios, ORs)及其95%可信区间(confidence intervals, CIs)以表示相对危险度。通过肝癌miRNA表达谱数据挖掘,寻找肝癌组织中表达失调的miRNA作为候选的血清miRNA标志物。采用real-time定量PCR检测89例正常对照、101例肝细胞癌病人和48例慢性肝炎病人三组血清样本中候选miRNA的含量。以Mann-Whitney U检验计算三组样本之间候选miRNA的含量差异。结果:数据库挖掘发现在肝细胞癌表达失调基因中有四个可能影响miRNA功能的遗传变异,即rs4577 (ALDOB 3’UTR C<T), rs10900031 (CXCL12 3’UTR G>A), rs17033 (ADH1B 3’UTR T>C), rs655445 (THRSP 3’UTR G>A)。病例-对照分析表明, rs4577 TT基因型携带者比CC基因型携带者发生肝细胞癌易感性提高15%(OR=1.15,95% CI=1.04-1.27,P=-0.020)。性别分层分析发现,rs4577 C>T在男性人群中与肝细胞癌易感性无显著相关性,在女性人群中与肝细胞癌易感性有显著相关性,rs4577 TT基因型携带者比CC基因型携带者发生肝细胞癌的风险提高43%(OR=1.43,95% CI=1.13-1.81, P=0.008).年龄分层分析表明,在<60岁研究对象中rs4577 C>T与肝细胞癌易感性相关,而在≥60岁人群中不相关。另外三个SNP即rs10900031,rS17033和rs655445与肝细胞癌易感性无显著性。生物信息学分析提示ALDOB是hsa-miR-877靶基因,hsa-miR-877可能抑制ALDOB rs4577T等位基因转录。血清microRNA分析显示,miR-21,miR-122和miR-223在肝癌患者(P=2.05×10-12,P=4.52×10-16,P=1.65×10-11)和慢性乙肝患者(P=2.05×10-12,P=4.52×10-16,P=1.65×10-11)血清中含量均显著高于正常对照。慢性乙肝病人血清中miR-21和miR-122含量显著高于肝癌病人(P=3.99×10-4,P=4.97×10-8),而慢性乙肝和肝癌病人血清中miR-223含量差异无显著性(P=0.955)。结论:ALDOB基因遗传变异rs4577 C>T增加肝细胞癌发病风险,在女性中和小于60岁的人群中更显著,可能与该变异影响hsa-miR-877对其转录后调控有关。血清miR-21,miR-122和miR-223含量在肝癌和慢性乙肝患者中显著上升,可能与肝脏损伤相关。
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