论文摘要
前列腺增生又叫前列腺肥大,又称良性前列腺增生症,多发于老年男性。现代医学认为：前列腺肥大与内分泌系统有关,是前列腺内层尿道腺和尿道下腺上皮细胞及基质增生,腺泡囊性扩张,结缔组织及平滑肌节样增生所致。前列腺肥大（BPH）为老年人常见疾病,一般开始于30岁,50岁以上的男性中大约50%、80岁以上大约90%患有前列腺增生。前列腺增生和生活方式有关,西方国家老年男子前列腺增生几率高于东方国家；在中国,城市人口的前列腺增生患病率远远高于农村。盐酸坦罗新——新型抗前列腺增生药,α-肾上腺素受体阻滞剂,主要用于治疗前列腺增生所致的排尿障碍。本课题旨在研究一个适合工业化的盐酸坦洛新制备路线和工艺。1.本论文对文献资料进行了详细的研究,在小试工艺考察的基础上,综合考虑了工业化的基本要求,设计了盐酸坦洛新合成路线。该路线以4-甲氧基苯基丙酮为起始原料,经氯磺化、胺化、加氢还原、成盐、氢化脱苄、游离得中间体一；中间体一与中间体二（溴醚）进行缩合、成盐,得到盐酸坦洛新。该路线原料价廉易得,反应条件要求低,避免了其它路线存在的原料不易得到、反应条件苛刻、反应选择性差等缺点。2.本文对设计的合成路线进行了详细的工艺研究。对试剂的选择、溶剂的选择、反应温度、反应时间、原料配比、后处理方法等进行了详细的考察。具有反应条件温和,操作简便、原料易得等适合工业化的特点。特别是用以工业生产的R—（+）—a—苯乙胺为原料,经过光学诱导催化氢化和氢解两步,得到光学活性中间体R-（-）-5-（2—氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺,光学纯度>99.0%,解决了盐酸坦洛新制备的关键技术问题。本方法以4-甲氧基苯基丙酮为原料,经过氯磺化、胺化、加氢、成盐、氢化脱苄、游离六步反应得中间体一；中间体一与中间体二（溴醚）进行缩合、成盐,共8步反应得到盐酸坦洛新,总收率10.83%。3.将利用本方法合成的盐酸坦洛新和从中国药品生物制品检定所购买的对照品（100688-200401）进行结构确证,分别进行了：紫外吸收光谱（UV）、红外吸收光谱（IR）、核磁共振谱（NMR）、氢核磁共振谱（1H-NMR）、l3C-NMR共振谱（13C-NMR）、NOESY谱、高分辨质谱（MS）、X-射线衍射谱、热分析（TG-DSC）。证明合成的样品与中检所对照品结构一致、晶型相同,并且为R构型。4.文中还采用CHIRAICEL OJ-H柱（正相柱）用HPLC对异构体进行了分离、检测,并用S异构体进行对照,得出其光学纯度超过99%的结论。总之,本课题进行了路线选择、工艺研究、质量研究、试验验证等工作。获得的工艺便于操作,原料便宜易得,收率质量稳定,环境友好,成本低廉的盐酸坦洛新合成工艺；实验所得的成品和对照品进行了光谱等分析,确定结构符合要求；成品质量全检结果稳定合格。本工艺已经具备了工业化条件,和国内外有关公开报道比较,本文对盐酸坦洛新的工艺研究处于领先水平。
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摘要ABSTRACT第1章 盐酸坦洛新的研究进展1.1 抗前列腺增生药物的研究进展1.2 盐酸坦洛新的研究进展第2章 盐酸坦洛新合成路线选择2.1 文献综述2.2 盐酸坦洛新合成路线选择第3章 盐酸坦洛新合成工艺研究3.1 （R）-5-（2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺的合成工艺研究3.2 2—甲氧基—5—乙酞甲基苯磺酰胺的合成工艺研究（胺化反应）3.3 2R,1R-2-甲氧基-5-[2-（1-甲基苄基胺基）丙基-苯磺酰胺盐酸盐的合成（加氢、成盐）3.4 R-（-）5-（2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备（氢化脱苄）3.5 R-（-）5-（2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺的制备（游离）3.6 第二个中间体邻乙氧基-2-溴乙氧基苯（溴醚）的制备3.7 R-（-）-5-{[2-（2-乙氧基苯氧）乙基]胺基}丙基-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐第4章 实验部分4.1 实验仪器和原料规格4.1.1 实验仪器4.1.2 原料规格4.2 2—甲氧基—5—乙酞甲基苯磺酰氯的制备4.2.1 操作方法4.2.2 实验结果4.2.3 中间体分析方法4.3 2—甲氧基—5—乙酞甲基苯磺酰胺的合成4.3.1 操作方法4.3.2 实验结果4.3.3 中间体分析方法4.4 2R,1R-2-甲氧基-5-[2-（1-甲基苄基胺基）丙基-苯磺酰胺盐酸盐的合成（加氢、成盐）4.4.1 操作方法4.4.2 实验结果4.4.3 中间体分析方法4.5 R-（-）5-（2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐的制备（氢化脱苄）4.5.1 操作方法4.5.2 实验结果4.5.3 中间体分析方法4.6 R-（-）5-（2-氨基丙基）-2-甲氧基苯磺酰胺的制备（游离）4.6.1 操作过程4.6.2 实验结果4.6.3 中间体分析方法4.7 第二个中间体邻乙氧基-2-溴乙氧基苯（溴醚）的制备4.7.1 操作过程4.7.2 实验结果4.7.3 中间体分析方法4.8 R-（-）-5-{[2-（2-乙氧基苯氧）乙基]胺基}丙基-2-甲氧基苯磺酰胺盐酸盐（盐酸坦洛新）的制备4.8.1 操作过程4.8.2 实验结果4.9 盐酸坦洛新精制4.9.1 操作过程4.9.2 精制实验结果4.10 盐酸坦洛新技术指标4.11 盐酸坦洛新原料规格、单耗4.12 中间体HPLC图谱第5章:盐酸坦洛新确证化学结构或组分的试验资料及文献资料5.1 盐酸坦洛新的化学结构式、分子式及分子量5.2 盐酸坦洛新结构确证的样品纯度5.3 盐酸坦洛新结构的确证方法5.3.1. 理化常数5.3.2. 紫外吸收光谱（UV）5.3.3 红外吸收光谱（IR）5.3.4 核磁共振谱（NMR）5.3.5 NOESY谱5.3.6 高分辨质谱（MS）5.3.7 X-射线衍射谱5.3.8 热分析（TG-DSC）5.3.9 综合解析5.4 附图:结构确证附图第6章 盐酸坦洛新S异构体测定6.1 仪器与试药6.2 方法与结果6.2.1 色谱条件与系统适应性实验6.2.2 溶液制备6.2.3 方法学考察6.2.4 样品的测定6.3. 讨论第7章 盐酸坦洛新残留溶剂的分析7.1 盐酸坦洛新DMF残留溶剂方法验证7.1.1 仪器:Agilent 7890A气相色谱仪7.1.2 色谱条件7.1.3 试剂7.1.4 标准贮备溶液的配制7.1.5 空白试验7.1.6 精密度试验7.1.7 线性试验7.1.8 定量限和检测限试验7.1.9 供试品中残留溶剂的测定7.2. 甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃的分析7.2.1 仪器7.2.2 色谱条件7.2.3 试剂7.2.4 标准贮备溶液的配制7.2.5 空白试验7.2.6 精密度试验7.2.7 线性试验7.2.8 定量限和检测限试验7.2.9 供试品中残留溶剂的测定第8章 盐酸坦洛新质量标准、检测方法及检测结果8.1 成品质量标准、分析方法8.2 成品检测结果第9章 结论第10章 参考文献致谢学位论文评阅及答辩情况表
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