论文摘要
c-Jun氨基末端蛋白激酶（c-Jun NH2-terminalprotein kinase,JNK）家族是促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）超家族成员之一。以JNK为中心的信号通路可被细胞因子、生长因子、应激等多种因素激活。大量实验证实,JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种人类疾病的发生与发展中起着至关重要的作用。核孤儿受体TR3是一种立早基因（immediate early gene）的产物,与固醇类激素受体结构相似,是核受体超家族的重要成员之一。TR3可被多种生长因子或凋亡诱导剂诱导表达,具有复杂的生物学功能,涉及细胞增殖、分化发育和凋亡的调控过程。我们实验室前期实验已经证明,JNK激活剂Anisomycin能诱导TR3磷酸化,并在构建的一系列TR3缺失突变体（TR3△C574、TR3△N98、TR3△N50、TR3△N74、TR3△N84、TR3△N92）中推测JNK磷酸化TR3的位点可能在93-98氨基酸残基之间（93-ATS*PAS-98）,因为此序列中含有JNK磷酸化的典型模式序列S*P。本文中,我们进一步证实,Anisomycin通过激活JNK1（而非p38和ERK）诱导TR3磷酸化,该过程可以被JNK上游激酶MAPKK4和MAPKK7调控。通过构建新的TR3点突变（即将TR3第95位丝氨酸突变为丙氨酸）,我们证实了JNK磷酸化TR3的精确位点位于TR3的第95位丝氨酸。进一步研究表明,JNK磷酸化TR3与TR3泛素化密切相关。磷酸化为泛素的结合提供了锚定位点,促进TR3的泛素化降解。另外,JNK磷酸化抑制TR3与DNA应答元件的结合,抑制TR3的转录激活能力。在HEK293T细胞中,TR3能够促进细胞的DNA合成,而JNK磷酸化则破坏TR3有丝分裂原的活性。总之,我们的研究不仅第一次确定了JNK磷酸化TR3的精确位点,而且将磷酸化和泛素化的研究紧密结合起来,发现JNK通过磷酸化和泛素化调控TR3的部分信号途径。这些研究可能为阐明JNK和TR3在某些肿瘤发生发展中的作用机理,为筛选特异性药物治疗TR3依赖性肿瘤提供了理论依据。
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标签：磷酸化论文;