人体下丘脑室旁核多基因平衡紊乱与抑郁症

论文摘要

下丘脑室旁核（PVN）中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元活性上调是抑郁症的主要神经生物学特征。因此,CRH在抑郁症的发病机制中到重要的作用。PVN中CRH神经元受以下诸多因素激动或抑制性调节:（ⅰ）糖激素受体GR和盐皮质激素受体MR及其伴侣分子热休克蛋白（HSP）70和HSP90;（ⅱ）雌激素受体ESR和雄激素受体AR;（ⅲ）CRH受体CRHR1和CRHR2;（ⅳ）细胞因子白介素1β（IL1B）和肿瘤坏死因子α（TNFA）:（ⅴ）血管加压素（AVP）及其受体AVPR1A、催产素（OXT）;（ⅵ）转录因子CREB。我们假设抑郁症患者下丘脑促进下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的基因转录水平上调,而对HPA轴起到抑制作用的基因转录水平下调。我们首次利用激光显微分离技术结合实时定量PCR,在抑郁症（N=7）和正常对照（N=7）人尸检的下丘脑,定量分析这些与CRH活性调控有关的基因转录水平的改变。分析结果发现,抑郁症组下丘脑PVN中CRH转录水平显著增高,伴随着多受体基因转录的改变。其中,这些促进CRH基因表达或者可激活CRH神经元活性的基因,如CRHR1,ESR1,MR,AVPR1A的转录水平比正常组高,而抑制CRH基因表达的AR低于正常组。根据我们的研究结果,提出抑郁症中下丘脑室旁核多受体平衡紊乱假说,可能与抑郁症中HPA轴活性上调有关,对抑郁症发病机制研究提出了新的研究思路,并且为临床治疗提供了新的治疗靶点。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第1章 绪论
• 1.1 引言
• 1.1.1 下丘脑-垂体-肾上腺轴的生理作用
• 1.1.2 糖皮质激素及其受体与HPA轴
• 1.1.3 性激素及其受体与HPA轴
• 1.1.4 免疫系统与HPA轴
• 1.2 抑郁症的发病机理
• 1.2.1 应激系统（HPA轴）与抑郁症
• 1.2.2 CRH与抑郁症
• 1.2.3 糖皮质激素与抑郁症
• 1.2.4 性激素与抑郁症
• 1.2.5 细胞因子与抑郁症
• 1.2.6 CRH受体与抑郁症
• 1.2.7 神经肽AVP,OXT与抑郁症
• 1.2.8 小结
• 第2章 人体下丘脑多基因表达与抑郁症
• 摘要
• 2.1 引言
• 2.2 实验材料及方法
• 2.2.1 实验材料
• 2.2.2 实验方法
• 2.2.3 统计方法
• 2.3 实验结果
• 2.3.1 RNA定性分析
• 2.3.2 下丘脑PVN中的基因转录的改变
• 2.3.3 下丘脑PVN基因的相关性分析
• 2.3.4 下丘脑SON中的基因表达分析
• 2.3.5 PVN与SON的基因表达比较
• 2.4 结果分析及讨论
• 第3章 讨论及总结
• 3.1 研究方法的讨论
• 3.2 多基因表达改变与抑郁症
• 3.2.1 下丘脑皮质类固醇激素受体平衡紊乱
• 3.2.2 关于CRH神经元自分泌调节机制的讨论
• 3.2.3 关于性激素受体与CRH神经元的讨论
• 3.2.4 关于AVP系统调节CRH神经元的讨论
• 3.3 总结
• 致谢
• 在读期间发表的学术论文与取得的研究成果