R or S-沙利度胺合成工艺改进及其衍生物的设计合成

论文摘要

近年来的医学研究表明，肿瘤的发生、发展和转移都建立在新生血管的形成上。人体内肿瘤区血管的生长速度是正常组织的50～200倍；而在正常的成年人中新生血管已基本停止生长，因此阻断肿瘤导致的血管增生已成为治疗癌症的有效策略，并被称为治疗癌症的第五类治疗方法，将抑制新生血管形成作为设计新型抗肿瘤药物的靶点进行药物设计合成已成为一个新的研究热点。沙利度胺对血管生成抑制具有重要的生理活性，对沙利度胺及其相关衍生物的合成研究一直都是人们研究的重点。本文介绍了近年来有关沙利度胺及其衍生物的研究进展，并利用相关领域研究的最新进展对沙利度胺的合成工艺进行优化，提高产率，保持原有立体构型不变。作者对常见的沙利度胺合成方法进行了比较之后选择了使用勒夫肯斯试剂，并尽量避免使用强碱类试剂，这样就保证了合成路线中各中间体和产物的手性不会改变，使在温和的条件下设计合成相应的手性化合物成为可能，进一步优化反应条件，从而得到理想的产率，同时目标化合物没有发生消旋。为沙利度胺光学单体的规模化生产提供了一条可行性路线。近年来的研究表明，沙利度胺极差的水溶性和药代动力学性质是导致其吸收差、生物利用度低的重要原因。因此在沙利度胺合成研究的基础上，作者进一步研究了其相关衍生物的合成，选择了RGD中的可与整合素受体配合的有效基团，以沙利度胺为先导化合物，设计合成了一类新颖的邻苯二甲酰亚胺类衍生物，利用成盐的方式达到增强衍生物的水溶性的要求，增加了对抑制血管生成有生理活性的药效基团，为前药筛选提供候选药物，并期望该类邻苯二甲酰亚胺衍生物有更强的生理活性。通过本课题研究希望能建立一条可保持底物分子手性构型不变的，基于环酐基团辅助的获得邻苯二甲酰亚胺类氨基酸酯的衍生物及类似结构化合物的结构修饰新策略。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 一.沙利度胺及其衍生物研究文献综述
• 1.1 概述
• 1.1.1 发展简史
• 1.1.2 沙利度胺及其主要衍生物
• 1.1.3 沙利度胺的物理性质
• 1.2 沙利度胺及其衍生物的药理学研究
• 1.2.1 免疫调节特性
• 1.2.1.1 抑制和刺激细胞因子
• 1.2.1.2 调节细胞表面黏附分子
• 1.2.1.3 刺激Th1免疫
• 1.2.1.4 抑制核因子κ B活性
• 1.2.2 非免疫特性
• 1.2.2.1 抗血管生成的作用
• 1.2.2.2 抗增殖和抗凋亡作用
• 1.2.2.3 抑制环氧合酶-2
• 1.2.3 作用机制
• 1.2.3.1 镇静作用
• 1.2.3.2 抗炎症作用
• 1.2.3.3 对TNF-α的抑制作用
• 1.2.3.4 免疫调节作用
• 1.2.3.5 抗血管生成作用
• 1.2.4 临床应用研究
• 1.2.4.1 HIV感染
• 1.2.4.2 白塞氏病
• 1.2.4.3 特发性复发性疱疹性口腔炎
• 1.2.4.4 克隆病
• 1.2.4.5 溃疡性结肠炎
• 1.2.4.6 肿瘤
• 1.3 沙利度胺药代动力学研究
• 1.3.1 吸收
• 1.3.1.1 消旋体的口服吸收
• 1.3.1.2 单一异构体的口服吸收
• 1.3.1.3 消旋体直肠给药的吸收
• 1.3.2 分布与消除
• 1.3.2.1 沙利度胺总的分布和消除
• 1.3.2.2 单一异构体的分布和消除
• 1.3.2.3 水解产物和代谢物
• 1.3.2.4 排泄
• 1.3.3 作用机理
• 1.3.4 药物代谢机制研究
• 1.4 药物不良反应
• 1.4.1 致畸
• 1.4.2 周围神经病
• 1.4.3 肝炎
• 1.4.4 禁忌症
• 1.5 沙利度胺及其衍生物的化学研究
• 1.5.1 引言
• 1.5.2 沙利度胺及其衍生物构效关系研究
• 1.5.3 沙利度胺的合成研究
• 1.5.4 沙利度胺及衍生物的手性拆分
• 1.5.5 沙利度胺衍生物合成研究
• 1.6 结语
• 参考文献
• 二.课题设计
• 2.1 引言
• 2.2 前人工作介绍
• 2.2.1 沙利度胺的合成研究
• 2.2.2 沙利度胺衍生物的合成研究
• 2.3 本文工作设想和主要研究内容
• 2.3.1 R or S-沙利度胺的合成思路
• 2.3.2 沙利度胺衍生物的设计合成研究内容
• 参考文献
• 三.沙利度胺光学单体及其衍生物的设计和合成研究
• 3.1 R or S-thalidomide的合成路线设计
• 3.1.1 仪器和试剂
• 3.1.2 中间体及目标产物的合成
• 3.1.3 结果与讨论
• 3.1.3.1 实验结果
• 3.1.3.2 Nefken's Reagent在实验中的应用
• 3.1.3.3 合成路线及工艺讨论
• 3.1.4 小结
• 3.2 衍生物合成路线设计
• 3.2.1 仪器和试剂
• 3.2.2 中间体及目标产物的合成
• 3.2.3 结果与讨论
• 3.2.4 小结
• 参考文献
• 四.全文总结
• 发表文章
• 致谢
• 附录:部分化合物谱图