（江苏常州第三人民医院江苏常州213001）
【摘要】目的：对恩替卡韦长期治疗慢性乙肝的患者进行有效性和安全性的观察。方法：250例慢性乙肝患者，分初治组195例和经治组更换恩替卡韦55例进行三年的观察。结果：初治组：HBVDNA＜7lg的91例患者，服用恩替卡韦6个月后，HBVDNA保持测不到；HBVDNA＞7lg的104例患者，87例效果满意，保持HBVDNA测不到；10例患者HBVDNA维持3lg～4lg，加用阿德福韦酯后2到3个月，HBVDNA测不到；另外7例，在联合阿德福韦酯3个月，HBVDNA仍有3lg，征得患者同意，停止恩替卡韦和阿德福韦酯，改用替诺福韦一月，HBVDNA测不出。替比夫定、拉米夫定、阿德福韦组换用恩替卡韦后，血液中保持HBVDNA测不到。结论：恩替卡韦长期服用疗效佳，耐药率低，安全可靠。
【关键词】乙肝；慢性；恩替卡韦；疗效；安全；国产
【中图分类号】R512.6【文献标识码】A【文章编号】1007-8231（2017）24-0077-02
背景
恩替卡韦目前广泛使用在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，临床工作中有许多涉及恩替卡韦的治疗问题。比如初治慢性乙肝使用恩替卡韦有效性的问题；既往使用阿德福韦治疗后致RT236变异换用恩替卡韦的问题；拉米夫定治疗超过二年，尚未发生RT204变异而提前更换恩替卡韦的问题；替比夫定治疗后致CK增高，但未发生RT204变异而更换恩替卡韦的问题；及其使用恩替卡韦后不能完全应答的病人加用阿德福韦或改用替诺福韦的问题。针对上述问题，我们通过观察和随访三年的结果汇报如下。
1.资料与方法
临床确诊病例分组如下：
初治组：195例慢性乙肝患者，男145例，女50例，年龄18～72岁，平均年龄42岁，e抗原阳性112例，e抗原阴性83例，HBVDNA＜7lgcopies/ml，91例，HBVDNA＞＝7lgcopies/ml，104例。ALT138～850IU/L，平均296IU/L，符合抗病毒指征[1-2]，征得患者同意，签署同意书，开始服用恩替卡韦，药品由正大天晴生产的润众牌恩替卡韦分散片，规格每粒含有恩替卡韦0.5mg，餐前或餐后2小时口服。
阿徳福韦致236位点变异组（简称阿德福韦组）：21例既往服用阿德福韦酯均超6年以上，发现236变异时HBVDNA水平3lg～5lgcopies/ml，其中5lgcopies/ml的病人有10例，ALT均有异常，范围在165～320IUL不等。
拉米夫定治疗超过二年直接换恩替卡韦组（简称拉米夫定组）：9例患者自行选择拉米夫定抗病毒治疗，在治疗有效时，为防止出现204位点变异而要求更换恩替卡韦，肝功能正常，HBVDNA测不到。
替比夫定抗乙肝病毒治疗后致CK增高组（简称替比夫定组）：25例患者，服用替比夫定有效，肝功能正常，HBVDNA测不到，仅仅CK增高350～805IU/L不等，无肌肉酸痛，在遵重患者的选择下改用恩替卡韦治疗。
治疗方法：恩替卡韦（润众）片0.5mgqd。
有效性与安全性观察指标：
有效性：肝肾功能和HBVDNA。
安全性：患者的主诉不适症状、肝肾功能的变化、血尿常规检查、甲状腺功能、甲胎蛋白等肿瘤指标、肌酸激酶等。
实验室检查：
HBVDNA检测方法：HBVDNA检测试剂是上海复星公司提供的，扩增仪是美国ABI公司生产。
肝功能检查：本医院的生化仪是日立公司7600，全自动生化分析仪。
2.结果
初治组：HBVDNA＜7lgcopies/ml的91例患者，服用恩替卡韦6个月后，HBVDNA保持测不到；HBVDNA＞7lgcopies/ml的104例患者，87例效果满意，保持HBVDNA测不到；10例患者HBVDNA维持3lg～4lgcopies/ml，加用阿德福韦酯后2到3个月，HBVDNA测不到；另外7例，在联合阿德福韦酯3个月，HBVDNA仍有3lgcopies/ml，征得患者同意，停止恩替卡韦和阿德福韦酯，改用替诺福韦一月，HBVDNA测不出。
替比夫定、拉米夫定、阿德福韦组换用恩替卡韦后，血液中保持HBVDNA测不到。
所有患者，在HBVDNA测不到时，肝功能ALT均恢复正常。
副作用和不良反应：
2.1250例患者，其中65例开始服用恩替卡韦时出现上腹部不适，14例轻度头晕，3例口干，1例大便次数增多，但都能耐受，随着服药时间延长，上述症状消失。
2.2恩替卡韦对明显肝功能异常的患者在初始治疗时要注意观察病情变化。初治组有122例在初期使用恩替卡韦时出现不同程度的肝功能损伤加重现象，其中98例表现明显ALT上升，黄疸出现，凝血酶元时间延长，但随着HBVDNA的下降，这时坚持恩替卡韦的治疗，同时加强保肝、降酶，抑制肝脏炎症加重，适量使用血制品，随着时间的延长，肝细胞逐渐修复，病情由重转轻，最后HBVDNA测不出，肝功能恢复正常。
2.3治疗的安全性观察
所有患者在使用恩替卡韦治疗期间，定期检查血尿常规、肾功能、甲状腺功能、肌酸激酶等，未发现与药物相关的指标改变；并且每3到6个月进行肝脏影像学和甲胎蛋白，未发现肝脏肿瘤产生；其中有36例青年男性，治疗期间结婚生子，无1例发现先天性发育异常的后代。
3.讨论
自2006年恩替卡韦（博路定）在中国上市以来，中国乙肝病人开始接受治疗，因其强大的抗病毒活性和极低耐药率，在临床上使用渐渐广泛，很多治疗经验发表，但是，由于其价高，需要长期使用，对广大乙肝病人是一个比较重的负担，随着国产仿制药品的研制上市，由于价格低，病人容易接受，但是，国产仿制品的疗效如何？安全性如何？只有在临床上大规模使用后才能得出结论。
本文是观察国产恩替卡韦（润众）在临床使用的有效性和安全性的，针对不同背景的病人，在服用恩替卡韦后HBVDNA的变化情况及肝功能改善与否进行了长期的观察，初治组的HBVDNA＜7lgcopies/ml的91例患者，6个月均阴转，肝功能恢复正常。提示低、中等病毒载量的患者效果满意，有效性令人满意。HBVDNA＞＝7lgcopies/ml的104例，服用恩替卡韦6个月时，87例HBVDNA测不到，阴转率83.6％。另外10例病人，6个月时仍有3～4lgcopies/ml，根据慢乙肝防治指南，加用ADV2～3月，HBVDNA测不到；仍有7例在恩替卡韦联合ADV治疗3月，HBVDNA仍未转阴，针得患者同意，换用替诺福韦后HBVDNA转阴。故本文证实，对于使用核苷（酸）类似物的初治患者和经治（未发生病毒变异而更换）患者，国产恩替卡韦0.5mg/d具有有效率高，无明显不良反应。有研究恩替卡韦致癌性的动物试验中发现，药物暴露量大约人类最高推荐剂量1mg/d的42倍在大鼠身上才出现肿瘤发病率增加的现象[3]。本文研究表明，0.5mg/d剂量无肿瘤现象发生。综合以上资料，说明国产恩替卡韦的有效率与博路定相似，且不良反应少，价格低，是长期使用的优先选择。另外高病毒载量的病人，恩替卡韦的表现不尽如人意，这时要进行个性化治疗，及时调整治疗方案，尽最大可能控制病情。
【参考文献】
[1]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南：中华肝脏病杂志：电子版，2011，3（1）：40-56.
[2]马秀云，蔡晧东，徐艳丽，等恩替卡韦抗乙型肝炎病毒量效关系及安全性的研究.药物不良反应杂志，2007，9（2）：81-84.
[3]Entecavirnewdrug.ChronichepatitisB:alastresort.PrescrireInt,2007,16(91):183-185.