PTEN/PI3K信号通路对转录共激活子TAZ的功能调控及其分子机制

论文摘要

Hippo信号通路通过协调细胞增殖和细胞凋亡在个体发育过程中发挥调控细胞数量和器官大小的作用,该信号通路的紊乱导致肿瘤的发生。TAZ（Transcriptional co-Activator with PDZ-binding motif或者WWTR1, WW-domain containing Transcriptional Regulator1）是Hippo信号通路下游的一个转录共激活子,TAZ蛋白过表达和乳腺癌发生密切相关。蛋白激酶LATS （Large Tumor Suppressor）是Hippo信号通路的核心蛋白之一,研究发现LATS磷酸化TAZ第89位丝氨酸,促进TAZ与14-3-3蛋白的结合,导致TAZ滞留在细胞质不能进入细胞核,同时LATS还能通过磷酸化TAZ蛋白C端的磷酸降解决定子（phosphodegron）促进TAZ的蛋白酶体降解。在这篇论文里,我们首次发现了TAZ蛋白N端的磷酸降解决定子也参与了TAZ蛋白水平的调控,并且这个过程受到细胞PI3K信号通路的调节。蛋白激酶GSK3能够磷酸化TAZ蛋白N端的磷酸降解决定子,促进TAZ和SCFβ-TrCP泛素连接酶的β-TrCP亚基结合,从而被泛素化修饰并降解。PI3K通过激活AKT对GSK3的磷酸化作用,抑制GSK3的激酶活性,从而稳定TAZ的蛋白水平。我们还观察到在PI3K通路活性较高的肿瘤细胞系中TAZ的蛋白水平也是上调的,比如抑癌基因PTEN突变缺失的癌症细胞系。这项研究首次阐明TAZ蛋白降解调控的新机制,揭示了PI3K信号通路通过TAZ来促进细胞生长以及肿瘤发生的功能。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 引言
• 一、研究背景
• 二、参考文献
• 第二章 PTEN/PI3K信号通路调控转录共激活子TAZ的蛋白水平
• 一、PTEN能够降低TAZ的蛋白稳定性
• 二、PTEN能够下调TAZ的蛋白水平
• 三、PI3K/AKT信号通路能够调控TAZ的泛素化降解
• 四、TAZ的蛋白水平和AKT的活性水平正相关
• 五、讨论、结论和参考文献
• 1.讨论
• 2.结论
• 3.参考文献
• 第三章 GSK3对TAZ的磷酸化作用介导了PTEN/PI3K信号通路对TAZ的调控
• 一、PTEN/PI3K信号通路对TAZ的调控不通过C端降解决定子
• 二、在TAZ序列的N端存在一个磷酸降解决定子
• 三、GSK3的蛋白激酶活性能够促进TAZ的泛素化降解
• 四、GSK3是直接磷酸化TAZ的蛋白激酶
• 五、在不同的细胞系中TAZ的蛋白水平受到不同信号通路的调控
• 六、PTEN/PI3K信号通路通过βTrCP介导TAZ的降解
• 七、讨论、结论和参考文献
• 1.讨论
• 2.结论
• 3.参考文献
• 第四章 PTEN/PI3K信号通路调控TAZ的生物学功能
• 一、PTEN/PI3K信号通路通过N端降解决定子调控TAZ
• 二、N端降解决定子的突变增强了TAZ的蛋白稳定性
• 三、PTEN/PI3K信号通路调控TAZ刺激细胞增殖的功能
• 四、PTEN/PI3K信号通路调控TAZ促进细胞迁移的功能
• 五、PTEN/PI3K信号通路调控TAZ改变MCF10A细胞形态
• 六、PTEN/PI3K信号通路调控TAZ刺激细胞EMT的功能
• 七、讨论、结论和参考文献
• 1.讨论
• 2.结论
• 3.参考文献
• 第五章 总结和展望
• 第六章 实验材料、仪器设备和实验方法
• 一、实验材料
• 二、仪器设备
• 三、实验方法
• 后记
• 致谢