论文摘要
研究目的本研究主要根据导师许芝银教授多年临床实践经验,于使用抗甲状腺素药物治疗甲状腺机能亢进症时,在中医基础理论指导下辨证论治加用导师自拟中药方剂,通过初步客观的评价清肝泻心汤配合甲巯咪唑片治疗原发性甲状腺机能亢进症中医辨证属心肝火旺证患者的临床症状、体征变化、及治疗前后部分指标变化产生的影响,进行统计与分析,研究清肝泻心汤发挥减低抗甲状腺药物毒副作用,并提高其疗效,且缩短疗程等优势。同时进行动物实验,通过在建立实验性甲亢大鼠模型的基础上,观察清肝泻心汤配合甲巯咪唑片对模型大鼠在甲状腺素、肝功能、白细胞数、甲状腺细胞、肝细胞等免疫学及病理相关指标方面的影响,验证临床研究结果,从而为清肝泻心汤治疗甲亢的临床推广应用进一步完善理论和实验依据。在研究过程中,继承许教授治疗甲亢的临床经验,阐明其辩治理论、主要病因病机、常用治法和方药,以及用药特点和规律,以启示后学者。研究方法：第一部分为文献研究,查阅相关中医文献,认为甲状腺机能亢进症当属中医“瘿病”范畴；通过系统的历史回顾与分析,归纳历代医家对“瘿病”的病因、病机、辨证施治的经验,和西医学对甲亢的研究与认识,并在研究讨论部分总结导师许芝银教授多年的临床经验,为临床研究确立理论基础。第二部分为临床研究,观察对象为南京中医药大学附属江苏省中医院普外科门诊及南京鼓楼医院内分泌科门诊属甲状腺机能亢进症心肝火旺证患者各30例,各作为治疗组和对照组。对照组仅用基础治疗为甲巯咪唑起始剂量每日15～30mg,分2或3次口服。如心率大于100次／分,则加用普萘洛尔10mg,每日3次口服。治疗组为基础治疗合用清肝泻心汤,每日1剂,每剂水煎2次,每次煎出200ml左右,混合后,早晚2次分服。疗程各为2周,观察4个疗程共56天。治疗前、后,观察主要相关症状、体征及舌脉变化,安排相关实验室检验、安全性指标,并记录。4个疗程后,比较治疗组和对照组的综合疗效评价。结果显示：①治疗后两组总疗效的比较：治疗组总有效率为100%,对照组总有效率为96.7%,两组总有效数与无效数经卡方检验x2=1.017,P=1.000,治疗后治疗组与对照组相比均有疗效,其差异不具统计学意义（P>0.05）；两组总疗效经秩和检验,u=2.133,P=0.033,治疗组的总疗效优于对照组,差异具统计学意义（P<0.05）。②治疗后两组证候疗效的比较：治疗组中的30例,其中临床痊愈0例（0.0%）,显效12例（40.0%）,有效11例（36.7%）,无效7例（23.3%）,愈显率40.0%。对照组中的30例,其中临床痊愈2例（6.7%）,显效3例（10.0%）,有效12例（40.0%）,无效13例（43.3%）,愈显率16.7%。两组证候疗效经秩和检验,u=1.918,P=0.055,治疗后两组患者的证候疗效无统计学差异（P>0.05）；两组的愈显率经卡方检验,x2=4.022,P=0.084,治疗组和对照组愈显程度相当,差异无统计学意义（P>0.05）。但两组平均证候疗效经t检验,t=2.412,P=0.019,治疗组的平均证候疗效优于对照组,差异具统计学意义（P<0.05）。③治疗后两组间的症状积分比较：治疗后两组间的症状积分经t检验无统计学差异（P>0.05）。治疗组和对照组在治疗后,症状积分对比本组治疗前的改善经t检验均有统计学意义（P<0.05）。而治疗组治疗前后症状积分的改善幅度,与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）。④治疗后两组主要症状改善程度的比较：两组患者在治疗后,主要症状分级经秩和检验无统计学差异（P>0.05）。两组治疗后的主要症状平均积分经t检验无统计学差异（P>0.05）。但治疗后治疗组心悸和多食症状的改善幅度优于对照组,差异具统计学意义（P<0.05）,其余主要症状的改善相比则无统计学差异。治疗组五项主要症状在治疗后与治疗前相比,改善幅度有统计学意义（P<0.05）。对照组则除震颤症状在治疗后与治疗前相比,改善有统计学意义（P<0.05）外,其余四项主要症状治疗前后无统计学差异（P>0.05）。⑤治疗后两组次要症状改善程度的比较：治疗后各次要症状分级经秩和检验,无统计学差异（P>0.05）。两组在治疗前和治疗后的各次要症状平均积分经t检验均无统计学差异（P>0.05）。治疗组与对照组相比,次要症状的改善幅度无统计学差异（P>0.05）。治疗组所有四项次要症状在治疗后与治疗前相比,改善幅度有统计学意义（P<0.05）。对照组除消瘦和恶热症状在治疗后与治疗前相比,改善有统计学意义（P<0.05）外,其余两项次要症状治疗前后无统计学差异（P>0.05）。⑥治疗后两组甲状腺肿和Graves眼病改善情况的比较：治疗后两组的甲状腺肿和Graves眼病分级经秩和检验,无统计学差异（P>0.05）。治疗后两组甲状腺肿和Graves眼病的平均积分及与治疗前相比的改善幅度经t检验均无统计学差异（P>0.05）。⑦治疗后两组甲状腺功能改善情况的比较：治疗后两组患者甲状腺功能中的TSH、FT3和FT4值的分布情况,经精确概率法或卡方检验,均无统计学差异（P>0.05）。但两组治疗后TSH、FT3和FT4值的分布情况,相对于治疗前经精确概率法或卡方检验,均各有改善,差异具统计学意义（P<0.05）。⑧治疗后两组安全性指标的比较：治疗后治疗组和对照组相比,白细胞总数分布情况经精确概率法检验无统计学差异（P>0.05）。治疗后治疗组的肝功能改善情况则优于对照组,经精确概率法检验,差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后治疗组和对照组皮疹情况,经精确概率法检验差异无统计学意义（P>0.05）。第三部分为动物实验研究,采用左旋甲状腺素钠建立50只实验性甲亢雄性大鼠模型,分为正常（对照）组、模型组、甲巯咪唑组、清肝泻心汤组和中西药合用（清肝泻心汤+甲巯咪唑）组共5组。观察清肝泻心汤、甲巯咪唑及联合用药对采用左旋甲状腺素钠造模三周后模型大鼠的基础代谢、甲状腺功能和形态以及对肝脏和免疫系统的影响。研究显示：①各治疗组可明显改善大鼠甲状腺机能亢进的体征（P<0.05）；其中中西药合用组与西药组对大鼠甲状腺机能亢进体征改善效果相当。②甲亢模型大鼠出现免疫功能下降,内分泌紊乱；各治疗组能明显降低异常升高的肝系数、脾系数和甲状腺系数（P<0.05）,改善模型大鼠免疫功能低下和内分泌紊乱。③甲巯咪唑组大鼠外周血白细胞数量明显下降,清肝泻心汤组和甲巯咪唑+清肝泻心汤联合用药组对大鼠外周血白细胞数量无明显影响。而甲巯咪唑+清肝泻心汤能明显改善甲巯咪唑引起的外周血白细胞数量的减少,改善具统计学意义（P<0.05）。④各治疗组大鼠血清TRAb水平与模型组比较无统计学差异（P>0.05）；中西药合用（甲巯咪唑+清肝泻心汤）与西药组（甲巯咪唑）相比无统计学差异（P>0.05）。⑤大剂量左旋甲状腺素钠能引起肝细胞损伤,各治疗组能改善甲亢性肝损伤大鼠的肝功能。中西药合用（甲巯咪唑+清肝泻心汤）与西药组（甲巯咪唑）相比无统计学差异（P>0.05）。⑥各治疗组均具有良好的改善甲亢模型大鼠甲状腺功能的作用。中西药合用组与西药组对大鼠甲状腺功能改善效果相当。⑦清肝泻心汤组、甲巯咪唑组及清肝泻心汤组+甲巯咪唑组均能减轻甲状腺损伤,以两者联合用药效果略好。⑧对肝脏形态学改变而言,模型组、清肝泻心汤组、甲巯咪唑组及清肝泻心汤组+甲巯咪唑组除了个别肝脏有轻微病变外,大部分肝脏未见明显组织病理学改变。⑨经过相应药物治疗后,各治疗组均能很好地减少甲状腺滤泡增生和胶质异常增多,清肝泻心汤+甲巯咪唑组还能缓解甲状腺滤泡上皮变得扁平以及胶质减少或缺失。结论：本研究通过对60例患者临床观察,客观评价清肝泻心汤对原发性甲状腺机能亢进症属心肝火旺证患者的疗效,研究显示：治疗组在改善临床症状和减少甲巯咪唑片所致副作用的发生率等方面优于对照组,体现了中医药介入甲亢治疗的优势,为临床甲亢治疗方案的探索,提供了实用价值和指导意义。同时通过50只左旋甲状腺素钠致甲状腺机能亢进的大鼠实验研究,也显示清肝泻心汤+甲巯咪唑的联合用药组具有较好的疗效,验证了临床的观察结果。
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