结合踝臂指数预测死亡风险及预测模型研究

论文摘要

踝臂指数(ankle brachial index, ABI)≤0.9已被确定为外周动脉性疾病(peripheral arterial disease, PAD)的诊断标准。由于PAD与多种疾病的发生、发展有关,ABI常被用来作为疾病发生或死亡的预测指标。但有关ABI的预测价值尚存在争议。本文用自由Cox模型和神经网络建立死亡风险预测模型,进一步研究我国人群中ABI对死亡风险的预测价值,在建模过程中同时对预测模型中相关统计分析问题进行探讨。并结合国内外文献,进行ABI预测死亡风险的Meta分析,对ABI预测死亡风险进行系统性评价。主要研究内容及结果包括：1.针对具有2个及2个以上心血管病危险因素的人群进行队列研究,平均随访2.8±0.8年,该人群基线低ABI发生率达25.8%。以全因死亡和冠心病死亡为健康结局事件,分别以自由Cox回归模型和神经网络模型建立全因死亡和冠心病死亡风险的预测模型,研究ABI的预测价值,进行相对风险和绝对风险估计。研究结果显示,对于PAD高危人群,ABI降低会增加全因死亡和冠心病死亡的风险,是重要的死亡风险预测因子。绘制绝对风险列线图来表达对应各因素取值的患者1年和3年生存率,形象、直观,应用方便。2.对以往的8篇国内外队列研究文献进行Meta分析,结果显示低ABI人群全因死亡风险约是正常ABI人群的1.7倍；添加本研究估计的相对风险比数据再次Meta分析,结果低ABI人群全因死亡风险是正常ABI人群的1.6倍。经敏感性分析,研究结果较稳定。3.探讨应用Schoenfeld残差图和假设检验方法进行Cox模型PH假定的检查,结合限制性立方样条函数检查对数线性假定,并在Cox模型框架下,用限制性立方样条函数估计连续型预测变量对结局变量的非线性效应及时间依赖效应。本文实践证明该方法灵活、有效,但变量很多时需要较大的工作量来完成。4.本文选用最小绝对值压缩和选择算法(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO)对变量集进行选择,限制模型预测中过度拟合现象。本研究结果表明,LASSO方法估计结果具有较好的可解释性,并且可在简化模型的情况下,不降低甚至提高模型的预测性能。5.尝试用多层感知器神经网络模型建立生存分析资料的预测模型,该法没有应用条件限制,应用灵活,实现方便,大样本时可以达到较好的预测效果,但结果可解释性较差。在小样本时应用神经网络模型需谨慎。6.关注模型参数估计的同时,用ROC曲线分析等对模型的预测性能进行评价。当阳性结局事件发生比例较小或小样本情况下对神经网络模型的性能评价,需结合灵敏度和特异度等其他指标进行综合评价。综上,具有心血管疾病危险因素人群有较高的ABI异常率。随访研究结果和Meta分析结果显示ABI降低会增加全因死亡和冠心病死亡风险,是重要的预测因子,建议将ABI作为具有PAD和其他心血管疾病危险因素人群的常规体检项目,及早发现、干预和治疗PAD,以降低PAD的致残率和死亡率,提高患者健康质量。传统Cox模型的两个基本假定不容忽视,认真检查后若不满足,建议结合限制性立方样条函数解决非线性和时协效应的估计。LASSO法对变量进行选择同时进行参数估计,可建立简化、有效的预测模型,值得推广应用。神经网络模型进行生存分析灵活、方便,建议在大样本情况下使用,并对模型的泛化能力进行评价,但模型结果不易解释。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 1. 研究意义
• 2. 研究现状与存在问题
• 2.1 ABI研究背景及相关研究现状
• 2.2 预测模型相关统计方法应用进展
• 2.3 存在问题
• 3. 研究目标
• 4. 本研究拟解决的关键技术问题
• 5. 研究框架
• 第一部分 结合踝臂指数建立全因死亡风险预测模型及相关方法学探讨
• 第一章 资料收集与数据预处理
• 1.1 研究对象与资料来源
• 1.2 数据预处理
• 第二章 描述性统计分析
• 2.1 研究人群各变量一般情况
• 2.2 不同疾病别人群ABI异常情况
• 2.3 低ABI诊断PAD患病率
• 2.4 死因构成比分析
• 2.5 ABI正常与异常组生存曲线
• 第三章 自由Cox建立全因死亡预测模型
• 3.1 方法原理
• 3.2 模型中各变量拟合形式的确定及单因素分析
• 3.3 PH假定的检查及时协变量的应用
• 3.4 LASSO法选择变量并建立预测模型
• 3.5 模型评价
• 3.6 模型表达:ABI预测价值
• 第四章 自由Cox与传统Cox模型的比较
• 4.1 不考虑Cox模型对数线性及PH假定
• 4.2 考虑Cox模型对数线性假定不考虑PH假定
• 第五章 人工神经网络预测模型的建立
• 5.1 原理与方法
• 5.2 神经网络构建过程及主要分析结果
• 第六章 讨论
• 6.1 缺失值与异常值的处理
• 6.2 关于ABI预测价值
• 6.3 模型预测中相关分析方法的讨论
• 第二部分 结合踝臂指数建立冠心病死亡风险预测模型
• 第一章 应用自由Cox比例风险模型预测
• 1.1 连续型变量拟合形式选择及单因素Cox模型分析
• 1.2 Cox预测模型的建立及评价
• 第二章 神经网络预测模型的建立及评价
• 2.1 以Bootstrap法选择的变量构建神经网络及评价
• 2.2 以LASSO法选择的变量构建神经网络及评价
• 第三章 讨论
• 第三部分 低踝臂指数预测全因死亡风险的Meta分析
• 1. 资料与方法
• 1.1 资料检索方法
• 1.2 文献的选择
• 1.2 统计分析方法
• 2. 主要分析结果
• 2.1 纳入文献基本情况
• 2.2 低踝臂指数与全因死亡风险合并效应估计
• 2.3 发表偏倚分析
• 2.4 敏感性分析
• 3. 讨论
• 研究总结
• 1. 主要研究内容与结果
• 2. 主要创新点与特色
• 3. 临床与政策建议
• 4. 研究展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录一 研究综述
• 参考文献
• 附录二 攻读博士学位期间发表学术论文