替洛隆类似物的设计合成与抗肿瘤活性研究

论文摘要

替洛隆是第一个人工合成的具有干扰素诱导作用的小分子化合物,具有抗肿瘤,抗病毒等多种药物效果。本文围绕两系列替洛隆类似物的设计合成以及抗肿瘤活性研究来展开工作。第一章为文献综述。按作用方式对现有抗肿瘤药物进行了分类,对每一类药物的作用机理,结构特点进行了详细介绍。列举了每一类药物中的代表性药物,并分析了它们的适用范围,以及主要的毒副作用。第二章为课题设计部分。阐述了替洛隆及其作用机理,并在总结其研究工作的基础上,归纳出了这类化合物的药效团结构。同时对其分子水平上的作用方式进行了介绍。最后结合前人的工作基础,提出了本文的设计方案。第三章记录了两个系列替洛隆类似物的合成路线及实验方法。共合成了38个化合物,相关产率都比较理想。化合物的结构通过1H NMR,13C NMR, MS和元素分析的方法进行了确认。第四章采用MTT法测试了目标化合物的体外抗肿瘤活性,并选取活性好的化合物使用非肿瘤细胞测试了细胞毒性。共发现十个新化合物的体外抗肿瘤活性高于替洛隆,其中化合物2c和5d在显示高抗肿瘤活性的同时,也表现出了好的选择性。本章最后总结了化合物的构效关系。第五章应用分子模拟软件对活性化合物的药效团进行建模,并将2c,5d以及替洛隆与DNA G-四链体进行了分子对接来研究活性化合物与受体之间可能的作用方式。

论文目录

• 论文创新点
• 摘要
• Abstract
• 1 引言
• 1.1 抗肿瘤药物现状简述
• 1.2 抗代谢类化学治疗药物
• 1.3 金属铂配合物
• 1.4 植物碱与萜类
• 1.5 DNA拓扑异构酶抑制剂
• 1.6 蛋白激酶抑制剂
• 1.7 烷基化药物
• 2 课题设计
• 2.1 替洛隆及其作用机理
• 2.1.1 替洛隆的干扰素诱导效应
• 2.1.2 替洛隆的作用机理
• 2.2 替洛隆类化合物的研究进展
• 2.3 本文中化合物的设计方案
• 2.3.1 替洛隆芴酮骨架改造类化合物
• 2.3.2 替洛隆官能团改造类化合物
• 3 化合物的合成与表征
• 3.1 替洛隆骨架改造类化合物
• 3.1.1 合成路线
• 3.1.2 合成步骤及化合物表征数据
• 3.2 替洛隆官能团改造类化合物
• 3.2.1 合成路线
• 3.2.2 合成步骤及化合物表征数据
• 4 抗肿瘤活性与构效关系
• 4.1 抗肿瘤活性实验
• 4.1.1 细胞培养
• 4.1.2 化合物的体外抗肿瘤活性测试
• 4.2 化合物体外抗肿瘤活性实验结果
• 4.3 化合物的构效关系讨论
• 5 活性化合物药效团建模和作用方式的初步研究
• 5.1 药效团建模
• 5.2 活性化合物与DNA G-四链体对接
• 总结与展望
• 参考文献
• 附图
• 攻博期间完成的文章与专利
• 致谢