氟氯西林在健康受试者体内对CYP3A和P-糖蛋白的作用及与MDR1C3435T/G2677T（A）的关系

论文摘要

目的：考察在健康受试者体内氟氯西林对CYP3A和P-糖蛋白的作用，以及MDR1已知单倍型对CYP3A、P-糖蛋白的基础活性和被氟氯西林诱导程度的影响方法：采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）的方法对MDR1 3435位和2677位进行基因分型。筛选5名单倍型为3435CC／2677GG的受试者；5名3435TT／2677TT；2名3435CC／2677AA；试验采用双周期对照设计，不同基因型的受试者于试验第一天前晚禁食，试验当日早上空腹口服7.5mg咪达唑仑和100mg他林洛尔，分别于0、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24小时采5mL外周静脉血，保存直至样品检测。实验第二天至第八天受试者一天四次服用氟氯西林，每次500mg。第九天前晚禁食，早上空腹口服7.5mg咪达唑仑，100mg他林洛尔和500mg氟氯西林，于上述采血点各采5mL外周静脉血，保存直至样品检测。用质谱检测体内各时间点咪达唑仑，以及30分钟时咪达唑仑的代谢产物1—OH咪达唑仑的血药浓度，以药代学参数和30分钟时1—OH咪达唑仑与咪达唑仑浓度的比值为指标，分析氟氯西林对CYP3A的作用；用高效液相色谱检测各时间点的他林洛尔的血药浓度，以药代学参数为指标，分析氟氯西林对P-糖蛋白的作用。结果：咪达唑仑的AUC0 24以及AUC0分别由341.73±110.12，346.13±110.01改变为218.02±56.84，211.92±56.76（P＜0.05），Tmax由0.57±0.10缩短至0.34±0.05（P＜0.05），另外30分钟的1-OH MDZ浓度与MDZ浓度的比值由4.30±0.75增大到8.16±1.39（P＜0.05）。他林洛尔的AUC0 24以及AUC0分别由4170.61±963.49，5122.00±1494.4改变为2900.70±628.30，3143.73±638.30（P＜0.05），Cmax由539.77±85.24降低到391.26±63.95（P＜0.05）。服用氟氯西林前，CC／GG，TT／TT，CC／AA三种单倍型的咪达唑仑和他林洛尔的AUC0分别为212.98±35.80，391.20±172.44，168.10±46.27；4473.71±1109.73，3516.12±546.10，8757.43±5635.41，P值均＞0.05。用服用氟氯西林前后的咪达唑仑和他林洛尔的AUC0的差值比上服用氟氯西林前的咪达唑仑的AUC0作为指标，上述三种基因型对CYP3A和P-糖蛋白的诱导程度分别为：0.15±0.09，0.45±0.40，0.45±0.45；，P值均＞0.05。结论：我们的研究揭示了常规剂量的氟氯西林对CYP3A和P-糖蛋白均有显著的诱导作用，提示临床医生今后在使用氟氯西林时，应注意药物的相互作用，特别是长期使用比较大剂量的时候。CC／GG，TT／TT，CC／AA三种单倍型个体的CYP3A和P-糖蛋白的基础活性没有发现显著差异，同时，这三种单倍型个体的氟氯西林对CYP3A和P-糖蛋白的诱导程度也没有显著差异。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 氟氯西林
• 1.2 P-糖蛋白、CYP3A和MDR1基因多态性
• 第二章 材料和方法
• 2.1 实验材料
• 2.2 实验对象
• 2.3 实验方法
• 2.3.1 实验方案
• 2.3.2 DNA抽提
• 2.3.3 基因分型
• 2.3.4 色谱分析
• 2.3.7 药动学分析
• 2.3.8 统计分析
• 第三章 结果
• 3.1 氟氯西林对CYP3A及P-糖蛋白的诱导分析
• 3.2 MDR1单倍型CC/GG,TT/TT,CC/AA对CYP3A和P-糖蛋白的基础活性的影 响
• 3.3 MDR1单倍型CC/GG,TT/TT,CC/AA对氟氯西林诱导CYP3A和P-糖蛋白程 度的影响
• 第四章 讨论
• 第五章 结论
• 第六章 参考文献
• 第七章 综述
• 第八章 致谢