复杂疾病多位点关联分析中的错误率控制

论文摘要

数以千计的研究机构正在通过费用昂贵的生物医学实验寻找复杂疾病的致病基因,但是只有约16%30%的阳性报道能被成功地重复验证,远低于理论上期望的重复率80%。虽然关联分析比连锁分析能更有效力地检测致病基因,但是它也存在更多的导致假阳性的因素。准确地控制错误率对于提高关联分析的可靠性十分重要。我们归纳了整个研究过程中的各种隐患,并且总结了避免它们的方法。在实验设计中,人群异质性和层化是两个导致错误的主要原因。采用与病例组相匹配的对照组可以削弱它们的影响。在数据分析中,多检验和搜索策略都可能影响错误率的控制,我们用两章专门探讨它们。在发表论文时,作者和编辑往往偏爱阳性结果,这将误导文献综述和元分析倾向阳性结果。应该鼓励作者发表阴性结果。假设检验之间的相关性是控制多检验效应的瓶颈。Cheverud（2001）提出把彼此相关的检验当作几个独立的检验来校正,但是他估计的独立检验的数目偏大。我们提出了一个更准确的估计,并且把它用于控制错误率。在利用真实数据和仿真数据的测试中,我们的新方法的表现非常接近置换检验,而计算量只有置换检验的千分之一。在多位点关联分析中,计算量通常非常巨大,我们的新方法可以作为置换检验的一种替代方法。单位点搜索,同时搜索和条件搜索是三种常用的搜索策略,但是它们要么不能检测基因的交互作用,要么容易发现虚假的致病基因组合。考虑到位点组合的优先顺序和层次结构,我们提出一个层次迭代搜索策略,并在真实数据上测试了该搜索策略。它比单位点搜索,同时搜索和条件搜索都更加准确有效。利用该搜索策略,我们在偏执型精神分裂症数据中发现COMT-158-NlaIII受到COMT-136-BclI的调控,可能表现出截然相反的功能。这一发现可以解释此前对COMT-158-NlaIII的充满了矛盾的报道。最后,为了评价各种分析算法的错误率,我们设计了一个能够模拟重组、连锁不平衡,和上位显性模型的仿真软件。

论文目录

• 第1章 引言
• 1.1 研究的背景与意义
• 1.2 关联分析
• 1.3 论文结构
• 第2章 多位点关联分析中假阳性的来源
• 2.1 试验设计
• 2.2 数据分析
• 2.2.1 多检验
• 2.2.2 搜索策略
• 2.3 基因的交互作用
• 2.4 发表结论
• 2.5 小结
• 第3章 相关多检验中的错误率控制
• 3.1 研究现状
• 3.2 M eff 方法
• 3.2.1 一个新的M eff 估计
• 3.2.2 应用于多位点分析
• 3.2.3 基于M eff 的错误发现率（FDR）控制
• 3.3 新方法的性能
• 3.3.1 单位点分析
• 3.3.2 多位点分析
• 3.3.3 控制FDR
• 3.4 小结与讨论
• 第4章 组合搜索策略中的错误率控制
• 4.1 搜索策略的比较
• 4.2 层次迭代搜索策略
• 4.2.1 直观的分析
• 4.2.2 模型集合比较
• 4.2.3 搜索策略
• 4.3 真实数据上的应用
• 4.3.1 研究对象
• 4.3.2 搜索策略
• 4.3.3 讨论
• 4.3.4 深入分析
• 第5章 复杂疾病数据的仿真软件设计
• 5.1 遗传疾病模型
• 5.1.1 遗传模型
• 5.1.2 疾病模型
• 5.2 基因组时代的新需求
• 5.3 软件设计
• 5.3.1 性能
• 5.3.2 基本假设
• 5.3.3 输入与输出
• 5.3.4 仿真流程
• 第6章 结论
• 6.1 研究成果
• 6.2 展望未来
• 参考文献
• 致谢
• 声明
• 个人简历、在学期间发表的学术论文与研究成果