论文摘要
成组序贯设计允许在试验过程中对已累积数据进行期中分析，评价试验药物的有效性和安全性，若已累积数据有足够证据说明试验药物有效或无效则可提前结束试验。与传统的试验设计方法相比，成组序贯设计具有更强的灵活性；由于期中分析为提前结束试验提供了可能性，成组序贯试验往往可以节约试验样本量，缩短试验周期，节约资金，而且更符合伦理学的要求。此外，从试验管理的角度来讲，成组序贯设计对数据的期中评价也可使研究者和监察员尽早发现试验中存在的问题，有利于改善试验质量。目前，成组序贯设计在国外临床试验中已经得到了一定的应用，而它在我国临床试验中的应用却仍尚处在起步阶段，因此，促进成组序贯设计在我国临床试验中的引用，解决其在实际临床试验中应用的关键问题成为了国内生物统计工作者的任务之一。成组序贯设计在临床试验中应用的关键性问题包括：期中分析次数和时间点的确定、多次检验带来的试验总I类错误控制问题和样本量的估算等。特别是对于生存数据资料，由于其资料的特殊性，如数据参数分布状态不明、截尾数据的存在、脱落病例处理的特殊性及受试者入组情况的影响等，该类型试验的样本量估计一直是临床试验中样本量估计问题中的难点。另一方面，在常见的成组序贯设计方法中，α消耗函数方法由于其本身的灵活性，最常被用于成组序贯试验中来，它通过描述试验所犯I类错误消耗形式计算期中分析的名义检验水准，可以有效的控制试验的总I类错误。但是，在试验设计的最优序贯检验方案的选择探讨过程中，α消耗函数中呆板的函数形式并不利于临床研究者的理解和交流；条件检验效能的概念则可成为临床研究者交流的有力工具。但是，条件检验效能的缺陷在于基于条件检验效能的随机缩减方法并没有给出一种在实际临床试验中切实有效的I类错误控制方法。针对以上问题，本文从以下两方面着手展开研究，主要研究内容包括：1．基于模拟实验的生存数据资料成组序贯试验的样本量估计考虑到生存数据资料的特殊性和模拟实验方法的灵活性。本研究采用MonteCarlo模拟实验方法计算生存数据资料成组序贯试验的样本量大小，并编写了相应的SAS宏程序%ngssur。以其它方法相比，该方法具有在实际临床试验中简单易行、易于实施的特点；它不仅考虑了描述生存数据资料最为常见的指数分布，而且将更适合描述医学研究中生存数据的Weibull分布纳入其中；鉴于该类型临床试验中脱落病例处理的特殊性，该方法在样本量模拟计算过程中即纳入考虑脱落率因素，以得到更准确的样本量估计值；同时，由于受试者入组情况，包括入组时间、入组速度与入组分布的难以预测，该方法假定在试验队列中，只有当前一名受试者完成试验，后一名受试者才可进入队列，简化了临床试验的模拟流程和期中分析数据形式，使其在临床试验样本量估计的实际应用中具有更强的可操作性，而且期中分析的存在使该假定带来的保守样本量估计值不会对实际成组序贯试验造成很大影响。此外，该方法将试验样本量估计和最优序贯检验方法的模拟选择过程合二为一，它不仅可以计算试验所需入组样本量大小、预计发生总事件数，而且通过计算期望事件数、各阶段的单阶段经验检验效能和累积经验检验效能等评价指标以供比较选择最优的序贯检验方案。但是，该方法仅适用于仅考虑因有效而提前结束的双臂成组序贯试验。考虑到当生存数据资料服从于Weibull分布时，形状参数γ的大小会影响到试验样本量大小。因此，基于形状参数γ与试验组生存时间M TRT、对照组生存时间M CTL，两组之间风险比HR之间存在关系HR=（M TRT/MγCTL），本研究分别想定当M TRT、M CTL保持不变和M CTL、HR保持不变两种情况，模拟考察形状参数γ的变化对样本量的影响。模拟结果表明，虽然γ的变化会导致HR和M TRT的变化，但是试验样本量则对HR的变化更为敏感，而试验的预计发生总事件数和期望事件数则仅依赖于HR的变化。且根据模拟实验结果，本研究给出了在实际临床试验中Weibull分布的形状参数γ的估计公式。此外，针对不同种子数下样本量估计值的波动性问题，本研究中模拟研究表明，10次或以上不同种子数下样本量模拟估计值的平均数可作为更稳健的样本量估计值。2．一种新的基于条件检验效能的α消耗函数鉴于条件检验效能概念与α消耗函数方法的特点，本研究将条件检验效能引入α消耗函数方法，构建了一种新的基于条件检验效能的α消耗函数——CP消耗函数。它既保留了条件检验效能和α消耗函数方法各自的优势，又可克服它们原有的缺点。CP消耗函数不仅给α消耗函数赋予了条件检验效能的意义，有利于临床研究者的理解和交流，还可以有效的控制试验的总I类错误大小。相比较而言，CP消耗函数仅可在期中分析时作为有效性的判定方法。CP消耗函数由于纳入了CP有效界值ρ0，不仅使其含有了条件检验效能意义，而且增强了函数的灵活性。它可以通过调整ρ0大小近似模拟经典的Pocock消耗函数、O’Brien-Fleming消耗函数和二次方指数α消耗函数等，甚至可进一步模拟寻找到在单阶段检验效能和样本量上总体更优于它们的函数形式。且根据模拟实验结果，在CP消耗函数应用中，我们不建议在两阶段设计中取ρ0>0.6、三阶段设计中两个时间点的ρ0取值均大于0.6，以免使CP消耗函数过于保守。此外，在基于条件检验效能的随机缩减方法作为期中分析无效判定方法中对无效界值ρ1的模拟探讨中，模拟结果显示，试验药物不适宜在t k≤1/3的时间点进行无效判定，而当在1/3<tk≤1/2时间点进行无效判定时，ρ1的取值最好在[0.5,0.7)之间。本文的主要创新点有：①提出了一种实用、简便易行的、适用于双臂生存数据资料的、基于Monte Carlo模拟实验的样本量估计方法，并开发了相应的SAS宏程序%ngssur；②探讨了Weibull分布条件下形状参数γ的变化对成组序贯试验样本量的影响，特别是给出了在实际成组序贯试验中形状参数γ的估计公式；③提出了一种的新的基于条件检验效能的α消耗函数——CP消耗函数，并对其应用中参数ρ0的设置进行了模拟探讨。本文以成组序贯设计为主要研究对象，基于临床实例，重点探讨了生存数据资料成组序贯试验的样本量估计方法，提出了一种新的基于条件检验效能的α消耗函数，以解决成组序贯设计在临床试验中应用的关键问题，推动它在我国临床试验中的应用。此外，它们在适应性设计方面的拓展与应用仍需进一步的研究与探讨。
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标签：成组序贯设计论文; 期中分析论文; 样本量估计论文; 模拟论文; 生存数据论文; 条件检验效能论文; 消耗函数论文; 随机缩减论文;