瓣膜病合并房颤中心房结构重构的调节机制研究

论文摘要

心房颤动（房颤）是临床上最常见的心律失常,其发生率在心脏瓣膜病患者中接近半数,其中二尖瓣病变合并房颤的更是高达60%。它可诱发和加重心力衰竭,增加血栓栓塞的危险。据统计,在中风病人中,1/4是房颤引起的,而在瓣膜病合并房颤患者中,血栓栓塞事件的发生率更是高达普通人的17倍。随着对房颤电重构机制的深入研究,已经形成了一些如迷宫手术、术中射频消融等治疗手段,但转复率和长期效果尚不能令人满意,且并发症发生率较高。大多数患者通过开胸手术解决了瓣膜问题,但由于房颤的持续存在,还得忍受长期心悸、胸闷、头晕等房颤相关症状的折磨,并可导致心衰,大大降低患者术后的生活质量和预期寿命。然而,随着近十年来房颤结构重构研究的不断深入,已经推出一些作用于结构重构的“上游治疗”方法。它们可以通过抑制或逆转相应心房结构重构,对房颤起到一定的治疗或预防作用。但其精确的调节机制目前尚不清楚。因此,本论文从具体的临床问题出发,利用分子生物学技术,通过研究大样本量的心房组织标本,从而揭示最主要的结构重构在房颤发生、发展中的作用及其相关调节机制,为相应的“上游治疗”奠定理论基础和提供新的治疗靶点。此外,通过筛选可反应心房结构重构程度的血清和临床指标,用于指导术中及术后现有房颤治疗的实施。第一部分热休克蛋白与心房结构重构的相关性研究目的:长期的临床实践和观察,发现大多数慢性心房颤动患者在行二尖瓣手术后,术前的房颤心律可以自动转复为窦性,但窦性心律维持时间却因人而异。最近的研究显示,热休克蛋白（Hsps）在房颤的发生、发展中可能起着重要的作用。本研究旨在揭示和探讨术后窦性心律的稳定性与心房结构重构和心房组织Hsps表达水平的相关性。方法:我们收集了临床资料详尽的135例术前为慢性房颤,而术后自动转复为窦性心律的单纯二尖瓣置换病例,并在术中采集了每个病例的右心耳与静脉血。术后密切观察并记录房颤复发的时间,以7天为界将病例分为AF组（≤7d）和SR组（>7d）。比较右心耳组织中热休克转录因子1 （HSF1）-Hsps的表达和主要心房结构重构（间质纤维化、肌溶解、凋亡和炎症）的严重程度,并检测和比较血清中Hsps的水平。结果:SR组病例右心耳中HSF1活性与Hsc70、Hsp70和Hsp27的表达量显著高于AF组。SR组心耳中间质纤维化、肌溶解、凋亡和炎症程度要显著低于AF组。而且HSF1-Hsps通路的活性与心房结构重构的严重程度呈负相关。然而,SR组组织和血清Hsp60水平却均高于AF组,而且与间质纤维化、凋亡和炎症呈正相关。结论:心房结构重构在房颤复发中起着重要的作用。Hsc70、Hsp70和Hsp27可以抑制心房结构重构的发展,从而促进二尖瓣术后自动转复的窦性心律的维持。术前较低的血清Hsp60水平可以反映较轻程度的心房结构重构,并可以预测术后窦性心律的稳定性。第二部分利钠肽与心房纤维化程度的相关性研究目的:利钠肽（NPs）是诊断心力衰竭和判断其预后的临床指标。但它在房颤（特别是瓣膜病合并房颤）中的作用尚不清楚。本研究旨在揭示和研究NPs前体在心房肌中的表达水平及血清中的含量,并探讨其与心房纤维化程度的相互关系。方法:我们收集了临床资料详尽的104例行单纯瓣膜置换术的病例（30例阵发性房颤,40例持续性房颤,和34例窦性心律）,并在术中采集了每个病例的右心耳与静脉血。然后,对心耳中心房利钠肽前体（pro-ANP）和脑钠肽前体（pro-BNP）的基因与蛋白表达水平进行了检测,并测定了其氨基末端碎片（nt-proANP和nt-proBNP）的血清学水平。此外,为了进一步探讨潜在的机制,我们又对心耳中心房间质纤维化相关指标进行了检测。结果:与窦性组相比,阵发性房颤组心房pro-ANP和pro-BNP基因表达显著上调,而持续性房颤组上调却并不明显。阵发性房颤组和持续性房颤组心房pro-ANP和pro-BNP蛋白含量及血清nt-proANP和nt-proBNP水平均显著高于窦性组,且互相呈显著的正相关。此外,我们发现心房胶原容积分数（CVF）、胶原I和III的含量在窦性组、阵发性房颤组、持续性房颤组之间呈显著的递增,且CVF、胶原I和III的含量与pro-ANP和pro-BNP基因表达呈显著的负相关。结论:心房间质纤维化在房颤发生、发展中起着重要作用。心房组织中pro-ANP和pro-BNP基因与蛋白表达的不一致性可能与心房纤维化严重程度有关。心房组织中较低的pro-ANP和pro-BNP基因表达水平可以反应较为严重的心房纤维化程度,且血清中nt-proANP和nt-proBNP水平则可以反映心房组织中pro-ANP和pro-BNP蛋白表达水平。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• General background
• Definition and classification of atrial fibrillation
• Epidemiology and etiology of atrial fibrillation
• Current therapies of atrial fibrillation
• Atrial structural remodeling of atrial fibrillation
• Regulatory pathways of atrial structural remodeling
• Part I Heat Shock Proteins and Atrial Structural Remodeling
• Background
• Spontaneous restoration of SR after mitral valve surgery
• Heat shock proteins
• Heat shock proteins and atrial fibrillation
• Current challenges and hypotheses
• Methods
• Results
• Discussion
• Lesson 1: Enhanced activity of HSF1 and discordant expression of Hsps in RAAs of patients with stable SR
• Lesson 2: Regulation of myolysis, apoptosis, interstitial fibrosis and inflammation by heat shock proteins
• Lesson 3: Predicting SR stabilization by preoperative circulating Hsp60 levels
• Lesson 4: Potential clinical perspective
• Lesson 5: Study limitations
• Part II Natriuretic Peptides and Atrial Structural Remodeling
• Background
• Natriuretic peptides
• Natriuretic peptides and atrial fibrillation
• Current challenges and hypotheses
• Methods
• Results
• Discussion
• Lesson 6: Increased gene expression and protein content of pro-NPs in RAAs and plasma with AF
• Lesson 7: Regulation of interstitial fibrosis to the pathogenesis and development of atrial fibrillation and to the discordance between transcripts and protein contents of pro-natriuretic peptides
• Lesson 8: Contribution of preoperative medication to atrial and plasma pro-NPs protein contents
• Lesson 9: Study limitations
• Main conclusions
• Review
• References
• Abbreviations
• List of papers
• Acknowledgements