肝移植术后甲胎蛋白的变化规律及其对移植后肝癌残留复发的预测价值

论文摘要

肝细胞癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,总体预后较差。肝移植手术的开展和成熟,开创了治疗原发性肝癌的新领域,给部分不能行根治性切除的肝癌患者带来了希望。目前,肝癌肝移植术后较高的复发率仍是制约肝移植疗效的最主要因素。所以,除了在术前发现复发高危患者并严格掌握手术指征之外,在肝移植术后早期预测肿瘤复发并积极干预就显得极为迫切。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是原发性肝癌诊治领域应用最广的血清肿瘤标志物。目前AFP的临床应用主要集中在肿瘤的诊断和术后复发的监测上,对于肝移植后AFP的动力学变化及其临床意义尚未有系统的评价。包括AFP在内的肿瘤标志物在治疗后的动力学变化已经在一些肿瘤治疗领域尤其是化疗领域体现了一定的应用价值。本研究试图探讨能否以及如何根据肝癌肝移植术后AFP的早期下降过程预测肿瘤的残留和复发。【目的】研究肝癌肝移植术后AFP的下降规律,并探讨其对于预测肝移植后肝癌残留复发的临床意义和具体方法。【方法】在复旦大学附属中山医院肝癌研究所肝外科2001年4月至2005年9月完成的320例同种异体原位肝移植手术患者中选取术前AFP阳性,术后至少有两次阳性AFP值且术后生存时间超过3月的肝细胞癌患者,按随访两年复发与否分为复发组（30人）和未复发组（31人）。以未复发组的术后AFP下降资料按照半对数线性回归的方法分析AFP的生物学降解规律,计算生物学半衰期(Biological Half Life,t1/2),t1/2=0.693/r,r为回归系数。以术后一月内首尾两点AFP评估计算表观半衰期（Apparent Half Life,AHL）,AHL=0.693×（t1-t2）/（lnCt1-lnCt2）,并评估复发和不复发两组患者的AHL,以受试者工作特征曲线确定截断值。另将复发组按AFP术后能否降至正常分为AFP能降至正常组（20人）和不能降至正常组（10人）,比较两组的无瘤生存时间,探讨AFP降至正常的意义。以术后一月内首尾两点AFP值和依次相邻两时点的AFP分别计算AHL,并以此评估AFP能/不能降至正常两组患者的AFP下降过程。【结果】未复发组91.3%（21/23）患者术后的AFP能较好地行半对数线性回归,回归系数95%的取值范围为（0.08,0.21）,平均为0.145,相应的t1/2平均4.8天,95%的取值范围为（3.3,8.6）天。按术前AFP＞1000ng/ml和＞10000ng/ml为标准,未发现AFP的半衰期与术前AFP值明显相关（p＞0.1）。以术后一月内首尾两次AFP计算AHL,截断值设为7、8、9天时,AHL预测复发的敏感度和特异性分别为:13.3%、100%,13.3%、96.8%和16.7%、90.3%。复发组中术后AFP不能降至正常的患者复发时间（90%在3月以内）明显短于AFP能降至正常者（90%在5月以上）（p=0.0001）。AFP不能降至正常的患者80%在肝移植后2月内出现反跳。以7、8、9天为AHL的截断值,用术后一月内首尾两次AFP计算AHL对于预测患者术后不能降至正常（残留）的敏感度和特异度分别为30.0%、98.4%,30.0%、96.1%和40.0%、92.2%。以7、8、9天为AHL的截断值,连续用相邻两次AFP值计算AHL预测肿瘤残留的敏感度、特异度和提前量分别为100%、95%、1～2周,100%、95%、1～3周和100%、90%、1～3周。AFP术后能降至正常的复发患者术后AFP仍能行半对数线性回归,半衰期为（3.3-7.7）天（5和95百分数）,与未复发组相比无统计学差异（p＞0.1）。【结论】肝癌肝移植后AFP近似以一级速率降解,生物学半衰期平均为4.8天。肝移植术后AFP不能降至正常可诊断为肿瘤残留。肝移植术后监测AFP下降的意义在于发现AFP不能降至正常进而能诊断为残留的患者,对于AFP降至正常后复发的病人不具有预测价值。AHL的计算在预测肿瘤残留方面具有一定的价值,以AHL＞7天为阳性,在术后一月预测肿瘤残留的敏感度为40.0%,特度为92.2%。定期监测AFP并根据末两次的AFP值（相隔1～2周）计算AHL,大于8天为阳性,能在AFP反跳前1～3周预测残留。

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