论文摘要
胆管癌早期诊断困难以及其自身临床病理特征,癌细胞容易沿血管及神经鞘浸润扩散,手术虽然是唯一可能获得治愈的手段,但大部分根治手术切除率低术后易复发,且放化疗无助于生存率的提高,寻找确切有效的胆管癌治疗手段具有重要的现实意义。胆管癌发病的高危因素共同病理特征是胆道的慢性炎症。NF-κB作为“炎癌链”的关键调控环节,在多种肿瘤细胞的增殖侵袭调控中发挥中枢性作用,为此本研究以NF-κBp65为潜在的抗肿瘤靶点且进行干预研究,以期阻断胆管癌发生发展进程,达到化学预防和治疗目的。以免疫组化及western blot法检测临床胆管癌石蜡及新鲜标本的NF-κBp65分布表达发现:肿瘤分级程度越低,侵袭性越明显,越伴有淋巴转移,NF-κBp65越趋向细胞核分布,COX-2及iNOS亦表达并与NF-κBp65呈现明显相关性。据此以NF-κBp65为靶点,T7RNA聚合酶体外转录体系设计合成三个靶向siRNA,以RT-PCR、western blot验证三个靶位点对NF-κBp65基因mRNA干扰效果均有效,应用其中之一靶位点siRNA体体内外验证阻断NF-κBp65表达对胆管癌影响效果并探讨了抗肿瘤可能机制。本文包括五部分内容:胆管癌组织中NF-κB表达与COX-2及iNOS蛋白表达的相关性;体外转录合成NF-κBp65靶向siRNA的构建及功能筛选;NF-κBp65靶向siRNA体外抑制胆管癌细胞研究;靶向NF-κB小干扰RNA抑制胆管癌细胞下游COX-2、iNOS基因表达作用;靶向NF-κB的siRNA对胆管癌裸鼠移植瘤影响作用。
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