论文摘要
熊果酸具有较广泛的药理作用,但由于它的水溶性差,生物利用度低,容易形成溶剂化物,生产工艺上较难保证其质量稳定性。目前国内对熊果酸的研究主要在药理方面,而处方前研究几乎没有。本文通过盐型筛选和多晶筛选等处方前研究方法获得结晶性好、溶解度高、吸湿性小和稳定性好的熊果酸盐。为有效使用熊果酸的各种药理作用提供了理论依据。首先使用反溶剂法和溶剂蒸发法合成了熊果酸的钠盐、钾盐、胆碱盐、L-精氨酸盐、赖氨酸盐、甜菜碱盐、氨丁三醇盐、二乙胺盐、单哌嗪盐、半哌嗪盐和乙二胺盐。所有这些盐都用偏光显微镜、XRD、DSC、TGA和DVS进行物理化学表征,并测定它们的溶解度。结果发现:单哌嗪盐易于合成,回收率高,为75.5%;得到的是针状晶型;吸湿性小,在0-95%RH范围重量百分比增加1.544%;溶解度好,与自由酸相比,在人工模拟进食后的小肠液(SIF-Fe)中提高了4.5倍。为获得重结晶的最佳溶剂,进而使用混悬平衡法对熊果酸哌嗪盐进行了多晶筛选。结果发现熊果酸哌嗪盐在甲醇、异丙醇、乙醇和水及水饱和有机溶剂体系中能形成溶剂化物和水化物,而用乙酸乙酯作为混悬打浆重结晶的溶剂能获得无溶剂化物的熊果酸哌嗪盐。且此无溶剂化物在40℃、50℃、70℃、40℃/75%RH、50℃/75%RH和光照的加速条件下7天和14天也很稳定。可以得出结论:熊果酸哌嗪盐是提高熊果酸溶解度的最佳盐型,乙酸乙酯是作为进一步重结晶熊果酸哌嗪盐时混悬打浆用的理想溶剂。
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