论文摘要
中枢神经系统疾病正日益成为威胁人类健康的主要疾病。靶向治疗药物具有治疗特异性强和副作用小的优点,是此类疾病防治药物研究的重要发展方向。本课题进行了抗抑郁药物文拉法辛,老年痴呆治疗药物美金刚胺及抗脑肿瘤药物羟脲的前体药物制备与评价研究,以期获得提高脑靶向释放的新化合物。 制备了美金刚胺和氯碘羟喹。以烟酸为原料,经酰氯化、酰胺化、季胺化和还原得到二氢吡啶-吡啶鎓盐类前药1个。含二硫键的闭环-季胺盐类前药制备中,以4-甲基-5-噻唑乙醇为原料,经季胺化、烷基化和酯化,获得单酯羧酸中间体,在此基础上与文拉法辛叔羟基酯化得到其酯化衍生物8个（B1-B8）,与美金刚胺伯胺基酰胺化得到其酰胺化衍生物8个（C1-C8）,与羟脲羟基酯化得到其酯化衍生物6个（D1,D2,D4-D6,D8）。共获得目标化合物23个。核磁共振谱、质谱及元素分析测定与结构一致。 对文拉法辛、化合物B1、B2、B5、D2、D6进行大鼠脑及血浆中药物浓度测定的初步研究试验。结果表明,化合物B1、B2在脑中具较高浓度,在脑中的代谢速度也慢于血浆,优于文拉法辛。化合物B5、D2和D6在脑中的药物浓度与同时间的血浆药物浓度无明显差异。
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