论文摘要
矽肺是由于长期吸入游离的二氧化硅（SiO2）粉尘所引起的以肺间质纤维化为主的全身性疾病,是常见的、危害最严重的职业病之一。专家估计尘肺实际发生的病例数不少于100万例。我国矽肺病例占尘肺总病例约50%。矽肺所造成的经济损失十分惊人,据专家估算,年直接经济损失约90亿元人民币,间接损失无法估计。迄今其发病机仍然不完全清楚,临床治疗以非特异性抗炎和免疫抑制为主,目前缺乏有效的特异性治疗。以往研究表明,矽肺的发生、发展是复杂的多阶段的过程,其中有众多的细胞因子参与及相互作用。Th细胞是根据功能分类的一个T细胞亚群,根据所分泌细胞因子不同,Th细胞可分为Th0、Th1、Th2和Th34种亚群,其中研究最多的是Th1和Th2两个亚群。Th1/Th2细胞及其细胞因子网络的调节对维持机体正常的免疫功能至关重要,Th1/Th2细胞在二氧化硅诱导的肺纤维化中发挥重要作用。因此,本文通过Meta分析,确定肺纤维化过程中的关键性细胞因子,结合动物实验,研究染矽尘大鼠血清中细胞因子含量的变化及矽尘对细胞因子网络的影响。第一部分肺纤维化中细胞因子动态表达的Meta分析目的:综合分析确定肺纤维化TGF-β1、TNF-α、IFN-γ、IL-4、IL-6、NF-κB表达的动态变化趋势。方法:计算机检索PUBMED（数据库）、MEDLINE（美国国家医学图书馆文献数据库）、万方数据库、中国科技期刊数据库及有关章的参考文献,手工检索科技期刊数据库及有关劳动卫生与职业病方面的杂志。语种限英语和汉语,时间为截至2006年12月底。按照限定条件进行筛选,对收集的文章进行评价,剔除不符合本文研究目的或不合质量要求的文章,采用RevMan4.2软件进行分析。根据文献的异质性检验,进行固定效应模型和随机效应模型的Meta分析。采用漏斗图和失安全系数法评估发表性偏倚。结果:1博莱霉素（BLM）诱导的肺纤维化1.1 TGF-β1在肺支气管灌洗液中含量增加,SMD值在3、7、14、28d具有统计学意义（P<0.01）;TNF-α在支气管灌洗液、支气管灌洗液巨噬细胞中含量增加,支气管灌洗液中SMD值在1、14、28d具有统计学意义（P<0.01,P<0.05）;巨噬细胞中SMD值在1、3、7、14、28d都具有统计学意义（P<0.01,P<0.05）,呈动态变化趋势。1.2 IFN-γ在支气管灌洗液中,第7d含量高于对照组,第14、28d含量则低于正常组,不同时间点变化都不具有统计学意义（P>0.05）。1.3 NF-κB在支气管灌洗液中,第7、14d含量高于对照组,SMD值在7d具有统计学意义（P<0.01）,第7d为含量高峰,随着时间的延长,逐渐下降,第28d低于正常组,但差异不具有统计学意义（P>0.05）,呈现出先增加,后降低的趋势。1.4 IL-4在肺组织中表达增高,SMD值在1、3、7、14、28d都具有统计学意义（P<0.01,P<0.05）,第3d为表达高峰;IL-6在肺泡巨噬细胞中表达增高,SMD值在3、21d有统计学意义（P<0.01,P<0.05）,呈动态变化趋势。2二氧化硅（SiO）2)诱导的肺纤维化TNF-α在肺组织表达增高,SMD值在1、3、7、14、60d有统计学意义（P<0.01,P<0.05）,第14d为表达高峰,呈动态变化趋势。TGF-β1在肺组织表达增高,SMD值在7、14、28d有统计学意义（P<0.05）,呈动态变化趋势。结论:1 BLM诱导的肺纤维化中,与对照组相比,TGF-β1、TNF-α、IL-6、IL-4各时间点表达增高,呈动态变化趋势;IFN-γ、NF-κB早期表达增高,后期低于对照组,呈先增高后降低趋势;SiO2诱导的肺纤维化中,TGF-β1、TNF-α各时间点表达增高,呈动态变化趋势。这些细胞因子在肺纤维化发展过程中发挥重要作用。2 TGF-β1在SiO2、BLM诱导的肺纤维化过程中表达升高,参与了肺间质纤维化的形成。TGF-β1表达呈动态变化趋势SiO2、BLM组表达趋势相近,但早期SiO2组表达水平高于SiO2、BLM组。第二部分二氧化硅对大鼠肺纤维化血清细胞因子网络影响目的:研究染矽尘大鼠血清IFN-γ、IL-1β、IL-10、TGF-β1、NF-κB、TNF-α含量的变化及矽尘对细胞因子网络的影响。方法:96只Wistar大鼠随机分为2组,即对照组和染矽尘组。气管暴露法建立大鼠矽肺模型。每组分1、3、7、14、21和28d 6个时间点分别取大鼠将其处死,收集血清置–80℃冰箱保存,以ELISA法检测每份血清细胞因子,所有数值均用x|-±s表示,采用两组t检验,采用Enter independent together判别分析血清IFN-γ、TNF-α、NF-κB、IL-10、TGF-β1以及IL-1β共6项参数,对正常组、染矽尘组进行判别。全部数据的统计学处理均采用SPSS15.0 for windows分析软件。结果:1染矽尘组大鼠各时间点肺脏器系数高于对照组,7、14、21和28d差异有统计学意义（P<0.05,P<0.01）。2矽尘对大鼠不同时间点血清TGF-β1、TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-10、NF-κB含量的影响。染矽尘组不同时间点TGF-β1含量均高于对照组,与对照组比较,14、21、28d差异具显著性差异（P<0.05）,其高峰在21d;NF-κB含量均高于对照组,两组比较,1、3、7d显著具有差异性（P<0.05）,随着时间的延长,呈下降趋势;IL-10含量均高于对照组,不同时间点均有显著性差异（P<0.05,P<0.01）,其高峰在第21d;第1d IFN-γ表达高于对照组,其余时间点IFN-γ低于对照组,不同时间点均无显著性差异（P>0.05）;IL-1β含量均高于对照组,3、7d有显著性差异（P<0.05）,高峰在第7d;TNF-α含量呈现先降低后增加趋势,1、3、7、14、21d含量均降低,28d高于对照组,不同时间点均无显著性差异（P>0.05）。3以血清TNF-α、TGF-β1、IFN-γ、IL-10、IL-1β、NF-κB浓度值建立的判别方程,对正常组、染矽尘组的正确判别率分别为89.3%、93.5%,总体判别效率为91.2%。结论: 1矽尘可诱导血清TNF-α、TGF-β1、IFN-γ、IL-10、IL-1β、NF-κB含量增加;IFN-γ含量降低;TNF-α含量先降低后增加,这些细胞因子与矽尘诱导的早期炎症反应及晚期肺纤维化的形成有关。矽肺纤维化形成过程存在细胞因子间反应失衡,即细胞因子网络失衡。2 TNF-α、TGF-β1、IFN-γ、IL-10、IL-1β、NF-κB,可作为矽肺早期诊断的辅助指标,检测其含量,建立联合诊断模型对于鉴别正常组、矽尘早期暴露组有一定价值。
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