伊马替尼及其类似物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

论文摘要

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的全球性问题,并且随着肿瘤发病和死亡人数的持续增加,因肿瘤而带来的经济负担和对社会经济发展的不良影响将会越来越明显,因此,肿瘤的防治任务非常艰巨。已知的多种肿瘤、癌变都与酪氨酸激酶(PTKs的过度表达有着密切的联系,超过50%的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶。伊马替尼（Imatinib）是全球首个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂。嘧啶构成多种对基本新陈代谢有重要作用的化合物,是重要生物分子DNA和ATP的结构单元,具有多种生物活性。嘧啶类化合物是新药设计中的优势结构,一直受到药物化学工作者的高度重视。嘧啶类分子设计、合成与生物活性研究是杂环化合物研究中的一个十分活跃的领域。本论文主要分以下两部分：（1）伊马替尼的合成新方法的研究；通过对伊马替尼合成路线研究,本论文设计了一条新颖、简洁的路线合成伊马替尼碱。以3-（二甲基氨基）-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮为原料,经过环化反应,甲基化反应,氧化反应,亲核取代反应和还原反应等五步反应,以57%的总收率得到关键中间体-伊马胺。另外,以市场上经济易得的化合物对氰基氯苄为原料,经过亲核取代反应、水解反应,以89%的总收率合成得到中间体-伊马酸。两个中间体再经过缩合反应,成功合成了伊马替尼碱。此合成路线原料价廉易得,各步反应收率较高,反应在易于控制的条件下进行,反应条件温和,后处理简便,对环境污染小,具有较高的工业生产价值。（2）噻唑-嘧啶类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究；2-苯胺基嘧啶类衍生物对酪氨酸激酶有很好的抑制活性,结合已有文献的嘧啶类化合物抗肿瘤活性的构效关系研究,我们设计并合成了一类新型的噻唑-嘧啶类化合物并对它们进行了抗肿瘤活性研究。通过研究,得到多个对白血病K562细胞及乳腺癌MCF-7细胞均具有良好的体外生长抑制活性的化合物,具有进一步研究的前景。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 第二章 伊马替尼的合成研究
• 2.1 伊马替尼的药理作用及机制
• 2.2 伊马替尼的合成研究进展
• 2.3 伊马替尼的设计与合成
• 2.4 结果与讨论
• 2.5 本章小结
• 第三章 伊马替尼类似物的设计合成与抗肿瘤活性研究
• 3.1 伊马替尼类似物研究进展
• 3.2 伊马替尼类似物的设计与合成
• 3.3 伊马替尼类似物的细胞毒活性研究
• 3.4 本章小结
• 第四章 实验部分
• 参考文献
• 致谢
• 附录Ⅰ 部分化合物的谱图
• 附录Ⅱ 发表文章目录