吡啶[2，3-d]嘧啶衍生物的合成与生物活性研究

论文摘要

表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）是人们近年来发现的一个新的抗癌的靶点，它的磷酸化作用与细胞的许多调节有关，一旦其过度表达时，细胞的生长就会处于失控状态，从而导致恶性肿瘤的产生，因此寻找好的EGFR-TK抑制剂已成为广大药物工作者所研究的热点。为了寻找新的高效EGFR抑制剂，指导开发治疗癌症的新靶标药物，本论文以PD153035为先导化合物，将喹唑啉环上的8位C原子换成N原子，以2-氨基烟酸为原料设计合成了两类化合物：4-胺基吡啶[2，3-d]嘧啶类化合物16个，4-硫代吡啶[2，3-d]嘧啶类化合物4个，经IR、1H NMR、13C NMR和元素分析确证了化合物结构。对关键中间体吡啶[2，3-d]嘧啶-4-酮，采用微波辐射催化的绿色合成方法，对其的合成进行了优化。其反应时间由原来的4小时缩短到30分钟，其产率也由原来的68.9％提高到83.6％。对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性测试，发现16个N-取代-4-胺基吡啶[2，3-d]嘧啶类化合物均无抑制活性，但是有一个4-硫代吡啶[2，3-d]嘧啶化合物对PC3细胞表现出了明显的离体抑制活性，其在10μM浓度时，对PC3细胞（人前列腺癌细胞）的抑制率为49.7％。该类化合物是首次报道对癌细胞具有抑制活性，为我们寻找高效的先导化合物指明了方向，有进一步研究的价值。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 一、文献综述
• 1.1 EGFR抑制剂研究的进展
• 1.1.1 含喹唑啉结构的化合物
• 1.1.2 含吡啶并嘧啶结构的化合物
• 1.1.3 含吡咯并嘧啶结构的化合物
• 1.1.4 其它类型的化合物
• 1.1.5 结束语
• 1.2 吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物合成的研究进展
• 1.2.1 从吡啶出发闭环
• 1.2.2 从嘧啶出发闭环
• 1.2.3 结束语
• 二、新型吡啶[2,3-d]嘧啶化合物的设计思想
• 2.1 化合物设计思想
• 2.2 总体研究思路
• 2.3 合成路线设计与选择
• 2.3.1 第一类:4-胺基吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物
• 2.3.2 第二类:4-硫代吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物
• 三、实验部分
• 3.1 仪器与试剂
• 3.2 吡啶[2,3-d]嘧啶化合物的合成
• 3.2.1 中间体的合成
• 3.2.2 第一类:4-胺基吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物的合成
• 3.2.3 第二类:4-硫代吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物的合成
• 3.3 生物活性测定方法
• 3.3.1 体外抗癌活性的测定
• 四、结果与讨论
• 4.1 目标化合物汇总
• 4.2 实验方法和合成条件讨论
• 4.2.1 对反应条件的筛选
• 4.3 谱图解析
• 4.3.1 红外光谱（IR）
• 1H NMR）'>4.3.2 核磁共振氢谱（¹H NMR）
• 4.4 生物活性测定结果
• 五、结论
• 六、致谢
• 七、参考文献
• 八、附录