两亲性高分子药物释放载体的合成、表征及控制释放行为研究

论文摘要

甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯（DMAEMA）是一种具有具有温度及pH响应性的物质,所制备的高聚物PDMAEMA也是一种温度和pH敏感的高分子。环糊精是近代生物制药及剂型研究的重要功能材料之一,目前已广泛应用于化学分离、化学分析、医药工业、食品工业等领域。本文通过前期对梳状高聚物和星形嵌段高聚物的研究,以原子转移自由基聚合技术为主要手段,最终合成了以环糊精为核、支臂含DMAEMA的特异结构星形高聚物。并以红外光谱、核磁共振、凝胶渗透色谱、DSC等技术表征了高聚物的结构,以激光光散射粒度分析表征了高聚物的相转变行为,最后非诺夫他林为模型药物研究了所合成的三种高聚物的控制释放性能。 对梳状高聚物的研究表明,梳状高聚物具有明显的温度和pH敏感特性,LCST受分予链结构和pH影响。在不同pH环境下,辅以对主链和支链亲水基团与疏水基团的比例的调节,可在18～56℃范围内调节梳状高聚物的LCST。高聚物具备高分子表面活性剂特征,其CMC≈2.0～2.5g/L。DSC分析表明梳状高聚物具有微相分离结构。梳状高聚物具有较好的控制释放性能,体系pH=2时,初期药物的溶出速率较快,约4hr释放达到平衡,平衡时体系中的药物浓度约0.15g/L。pH=8时,初期有部分药物溶出,但速率较低,约2hr后非诺夫他林的紫外吸收曲线近乎为一条直线,平衡浓度约0.04g/L。 以环糊精为核、两亲性嵌段其聚物为臂的星形嵌段高聚物具有更高的LCST,LCST受支臂DMAEMA相对分子质量和星形臂数目的影响。DMAEMA链段相对分子质量的增大和星形臂数目的增加使高聚物温度敏感特性增强,其LCST由62℃下降至54℃。相应地其pH敏感点也较梳状高聚物略高,但因其独特的星形结构,两亲性特征不甚明显。达到恒速释放的时间较梳状高聚物略长,平衡浓度也低（pH=2条件下约0.09g/L）,因而对药物的利用率不高。 以环糊精为核、梳状接支共聚物为臂的星形梳状高聚物具有明显的温度和pH敏感特性。LCST附近星状高聚物Z均粒径和计数率均发生数量级的变化。LCST受升温速率影响,表现为升温速率越快,LCST越低。测试样品溶液浓度和样品分子结构亦可影响到LCST的测定。不同浓度下LCST相差约3～5℃。对控制释放的研究表明,不同温度下药物的释放行为有所不同,但36～38℃区间内释放效果差别不大,而39℃以后释放速度则出现加速现象。较低的载药量也

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述和研究问题的提出
• 1.1 引言
• 1.2 环境敏感高聚物
• 1.2.1 温度敏感高聚物
• 1.2.2 pH响应高聚物
• 1.2.3 其他环境敏感高聚物
• 1.2.4 环境敏感高聚物的应用
• 1.3 原子转移自由基聚合
• 1.3.1 原子转移自由基聚合机理
• 1.3.2 ATRP在高分子设计中的应用
• 1.4 甲基丙烯酸-N，N-二甲氨基乙酯
• 1.5 环糊精分子
• 1.5.1 环糊精的结构
• 1.5.2 环糊精的应用
• 1.6 聚合物药物控制释放体系
• 1.6.1 药物释放机理
• 1.6.2 用于控制释放体系的高分子材料
• 1.7 研究问题的提出和实验方案设计
• 1.7.1 研究问题的提出
• 1.7.2 实验方案设计
• 第二章 两亲性梳状高聚物的合成与表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验
• 2.2.1 主要试剂
• 2.2.2 主要仪器
• 2.2.3 大分子引发剂与梳状高聚物的合成路线设计
• 2.2.4 大分子引发剂聚对氯甲基苯乙烯的合成与提纯
• 2.2.5 梳状高聚物的合成与提纯
• 2.2.6 红外光谱表征
• 2.2.7 核磁共振表征
• 2.2.8 高聚物特性黏数的测定
• 2.2.9 相对分子质量及其分布的测定
• 2.2.10 动态激光光散射测定高聚物的低临界溶解温度（LCST）
• 2.2.11 差示扫描量热法测定高聚物的玻璃化温度Tg
• 2.2.12 控制释放实验
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 大分子引发剂与梳状高聚物的红外光谱表征
• 2.3.2 梳状高聚物的核磁表征
• 2.3.3 粘度法表证高聚物的相对分子质量
• 2.3.4 凝胶渗透色谱（GPC）表征高聚物的相对分子质量
• 2.3.5 梳状高聚物的相转变行为
• 2.3.6 分子链结构对相转变温度的影响
• 2.3.7 pH对LCST的影响
• 2.3.8 梳状高聚物的临界胶束浓度（CMC）
• 2.3.9 高聚物的热性能
• 2.3.10 梳状高聚物对药物的缓释行为
• 2.4 本章小结
• 第三章 以环糊精为核的星形嵌段聚合物的合成与表征
• 3.1 引言
• 3.2 实验
• 3.2.1 主要试剂与仪器
• 3.3.2 星状嵌段聚合物合成路线设计
• 3.2.3 酰化CD的合成
• 3.2.4 酰化CD氯含量的测定
• 3.2.5 酰化CD-g-PS的合成与提纯
• 3.2.6 酰化CD-g-PS-b-DMAEMA的合成与提纯
• 3.2.7 红外光谱表征
• 3.2.8 核磁共振表征
• 3.2.9 相对分子质量及其分布的测定
• 3.2.10 动态激光光散射测定高聚物的低临界溶解温度
• 3.2.11 差示扫描量热法测定高聚物的玻璃化温度Tg
• 3.2.12 控制释放实验
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 红外表征
• 3.3.2 核磁共振表征
• 3.3.3 两种星形嵌段高聚物的温度敏感性
• 3.3.4 星形嵌段高聚物链结构对LCST的影响。
• 3.3.5 两种星形嵌段高聚物的pH敏感性
• 3.3.6 星形嵌段高聚物CMC的测定
• 3.3.7 DSC测定
• 3.3.8 星状嵌段聚合物对药物的释放行为
• 3.4 本章小结
• 第四章 特异结构星状高聚物的合成与表征
• 4.1 引言
• 4.2 实验
• 4.2.1 主要试剂与仪器
• 4.2.2 特异结构星状高聚物的合成路线设计
• 4.2.3 酰化CD的合成
• 4.2.4 酰化CD氯含量的测定
• 4.2.5 酰化CD-g-PS的合成与提纯
• 4.2.6 酰化CD-g-PS的Blanc氯甲基化反应
• 4.2.7 氯甲基化酰化CD-g-PS接支DMAEMA
• 4.2.8 红外光谱表征
• 4.2.9 高聚物相对分子质量及其分布的测定
• 4.2.10 动态激光光散射测定高聚物的低临界溶解温度
• 4.2.11 差示扫描量热法测定高聚物的玻璃化温度Tg
• 4.2.12 控制释放实验
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 星形高聚物接支前后的红外谱图
• 4.3.2 激光光散射粒度仪表征星状高聚物的温度敏感性
• 4.3.3 不同升温速率对LCST的影响
• 4.3.4 溶液浓度对LCST的影响
• 4.3.5 分子链结构对相转变温度的影响
• 4.3.6 星状高聚物的pH敏感性
• 4.3.7 星状高聚物对非诺夫他林的控制释放行为
• 4.3.8 温度及不同载药量对药物释放的影响
• 4.3.9 所合成三种高聚物性能的比较
• 4.4 本章小结
• 第五章 结论
• 参考文献
• 攻读硕士学位期间所发表的论文
• 致谢
• 西北工业大学业 学位论文知识产权声明书
• 西北工业大学 学位论文原创性声明