RXR药效团模建和分子对接研究

论文摘要

RXR能以形成同源二聚体(RXR:RXR)或与其它核受体(RAR、TR、VDR、LXR、FXR、PPARs、NGFIB)形成异源二聚体的形式调节多个基因转录。因此对多种核受体有调节作用,成为近几年药物开发的重要靶点之一。本实验利用Catalyst软件生成并研究了RXR(α,β,γ)激动剂和RXRα拮抗剂的三维药效团模型。并利用DOCK软件对RXR(α,β)激动剂与相应受体进行了对接研究。RXRα激动剂最佳模型包括四个药效团元素(3个疏水团,1个氢键受体)和8个排除体积。分子对接结果显示配体分子绝大部分处于受体的疏水区域,周围有较多体积较大的氨基酸形成空间位阻,限制配体分子与受体结合,配体分子能与Ala332间形成氢键。药效团模型能与分子对接结果很好地拟合,互相印证了结果的可靠性。RXRα拮抗剂的三维药效团模型包括四个药效团元素(3个疏水团,1个氢键受体,1个芳香环)和5个排除体积。RXRβ激动剂的三维药效团模型包括四个药效团元素(1个氢键受体,2个脂肪疏水团,1个芳香疏水团)和9个排除体积。分子对接结果显示配体分子绝大部分处于受体的疏水区域,周围有较多体积较大的氨基酸形成空间位阻,限制配体分子与受体结合,配体分子能与Ala398、Arg387间形成氢键。药效团模型能与分子对接结果很好地拟合,互相印证了结果的可靠性。RXRγ激动剂的三维药效团模型包括五个药效团元素(1个氢键受体,3个脂肪疏水团,1个芳香疏水团)和5个排除体积。这些在三维空间分布的排除体积有利于限制配体的柔性旋转,使其采取最佳的构象与受体的配体结合区匹配。这些模型都用数十个测试集分子进行了预测活性检测,表明本实验生成的药效团模型能预测多种不同结构类型RXR配体活性的高低。本实验结果可以用于指导研发和优化RXR(α,β,γ)各亚型的选择性激动剂和RXRα拮抗剂。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 计算机辅助药物设计简介
• 1.1.1 间接药物设计方法
• 1.1.2 直接药物设计方法
• 1.2 RXRs的国内外研究现状
• 1.2.1 RXRα激动剂的作用与研究现状
• 1.2.2 RXRα拮抗剂的作用与研究现状
• 1.2.3 RXRβ激动剂的作用与研究现状
• 1.2.4 RXRγ激动剂的作用与研究现状
• 第二章 RXRα激动剂药效团模型的构建与分子对接
• 2.1 材料与方法
• 2.1.1 训练集与测试集的选择及化合物的搭建
• 2.1.2 构象分析
• 2.1.3 药效团模型的构建
• 2.1.4 分子对接计算
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 药效团模型结果与讨论
• 2.2.2 分子对接结果与讨论
• 2.2.3 分子对接结果与药效团结果比较
• 2.3 结论
• 第三章 RXRα拮抗剂药效团模型的构建
• 3.1 材料与方法
• 3.1.1 训练集与测试集的选择及化合物的搭建
• 3.1.2 构象分析
• 3.1.3 药效团模型的构建
• 3.2 结果与讨论
• 3.3 结论
• 第四章 RXRβ激动剂药效团模型的构建与分子对接
• 4.1 材料与方法
• 4.1.1 训练集与测试集的选择及化合物的搭建
• 4.1.2 构象分析
• 4.1.3 药效团模型的构建
• 4.1.4 分子对接计算
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 药效团模型结果与讨论
• 4.2.2 分子对接结果与讨论
• 4.2.3 分子对接结果与药效团结果比较
• 4.3 结论
• 第五章 RXRγ激动剂药效团模型的构建
• 5.1 材料与方法
• 5.1.1 训练集与测试集的选择及化合物的搭建
• 5.1.2 构象分析
• 5.1.3 药效团模型的构建
• 5.2 结果与讨论
• 5.3 结论
• 第六章 论文结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 致谢