阿奇霉素缓释片的研究

论文摘要

阿奇霉素（Azithromycin）是一种新型大环内酯类抗生素,临床上广泛用于呼吸道、皮肤软组织及泌尿生殖系统感染。市售口服阿奇霉素普通制剂因胃肠道副作用较多,而使其临床应用受到一定限制,将其制成缓释制剂可用于单剂量治疗,减少服药次数,降低血药浓度波动,减少副作用。本文确立了用于阿奇霉素缓释片含量测定的HPLC法,体外释放度测定的紫外-可见分光光度法,以及用于家犬体内药物动力学分析的HPLC-MS联用法,方法准确可靠,能较好地满足本研究的分析要求。本文选用难溶性药物阿奇霉素为模型药物,研究三种骨架材料,即HPMC、海藻酸钠和聚氧乙烯单独或联合应用对药物体外释放的影响。采用相似因子法,在单因素考察的基础上,筛选出阿奇霉素不同骨架材料缓释片的优化处方,并对优化处方进行质量考察。结果表明,释放介质pH值、转篮转速对体外释药速率影响显著,而片剂硬度对释药速率影响较小,释放均一性、工艺重现性良好。释药机理的初步研究显示,药物体外释放过程均为非Fick扩散,即药物扩散与骨架溶蚀共同作用。对各优化处方的缓释片进行影响因素考察,结果表明,自制阿奇霉素缓释片在高温、强光条件下稳定,在高湿RH 92.5%条件下具有吸湿性。以市售分散片为参比制剂,采用双制剂双周期交叉实验设计,对优化处方F2所制备的缓释片进行家犬体内药物动力学研究。以HPLC-MS法对6只健康家犬体内血药浓度进行测定。单剂量给药实验结果显示,市售阿奇霉素分散片的血药浓度-时间曲线下面积AUC0-144(μg·h·mL-1)为82.45±14.83,最大血药浓度Cmax(μg·mL-1)为4.37±0.66,达峰时间Tmax（h）为1.58±0.20。自制阿奇霉素缓释片的药时曲线下面积AUC0-144(μg·h·mL-1)为91.45±13.46;最大血药浓度Cmax(μg·mL-1)为3.54±0.40;达峰时间Tmax（h）为4.33±0.52。自制阿奇霉素缓释片的相对生物利用度为111.7%。经方差分析、双单侧t检验和90%置信区间检验表明,自制阿奇霉素缓释片与参比制剂AUC0-144生物等效,Cmax生物不等效。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1 口服缓控释制剂的研究进展
• 2 亲水凝胶骨架片的研究概况
• 3 本课题的研究内容及意义
• 3.1 模型药物的选择与立题依据
• 3.2 研究方案
• 第一章 阿奇霉素体外分析方法的建立
• 1 实验材料
• 1.1 原料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 方法与结果
• 2.1 含量测定方法
• 2.2 释放度测定方法
• 3 讨论与小结
• 3.1 讨论
• 3.2 小结
• 第二章 阿奇霉素缓释片的制备
• 1 实验材料
• 1.1 原料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 释放度数据的统计分析
• 3 实验方法与结果
• 3.1 阿奇霉素缓释片的制备工艺
• 3.2 HPMC为骨架材料
• 3.3 SAL为骨架材料
• 3.4 PEO为主要骨架材料
• 3.5 缓释片质量考察
• 3.6 释放影响因素的比较
• 4 讨论与小结
• 4.1 讨论
• 4.2 小结
• 第三章 阿奇霉素缓释片释药机理的探讨与初步稳定性考察
• 1 实验材料
• 1.1 原料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 释药机理的研究
• 2.1 释药机理的初步探讨
• 2.2 释药机理的进一步分析
• 3 稳定性的初步考察
• 3.1 考察项目
• 3.2 试验方法及结果
• 4 讨论与小结
• 第四章 阿奇霉素缓释片家犬体内药动学研究
• 1 实验材料
• 1.1 原料与试剂
• 1.2 仪器
• 2 方法与结果
• 2.1 体内分析方法的建立
• 2.2 药物动力学研究实验方法
• 2.3 药动学参数计算
• 2.4 相对生物利用度
• 2.5 生物等效性
• 3 讨论与小结
• 3.1 讨论
• 3.2 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章
• 致谢