GABA受体拮抗剂双环磷酸酯类化合物的合成及生物活性研究

论文摘要

γ-氨基丁酸（GABA）是哺乳动物和昆虫中枢神经系统（Central NervousSystem,CNS）内重要的抑制性递质之一,其传递作用是由A型GABA受体（GABAAR）介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用。该受体除了是部分有机氯、氟虫腈、以及阿维菌素类杀虫剂的作用靶标外,还与人的许多神经性疾病密切相关。研究表明,双环硫（氧）化磷酸酯类化合物可用作杀菌剂、杀螨剂、除草剂等,由于其分子呈高度对称的笼状结构且其衍生物具有很强的生物活性而且有独特的作用机制,引起了人们普遍的关注。通过电生理和同位素示踪技术证明,双环硫（氧）化磷酸酯类化合物为γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体非竞争性拮抗剂,作用于苦毒宁（picrotoxinin）位点,表现出较高的杀虫活性。为筛选高效、安全、专一的新型杀虫剂先导化合物,本文通过两条路线合成了14个3-氰基-4-烃基取代的双环硫化（氧化）磷酸酯类化合物,通过另外两条路线合成了6个3-芳基取代双环硫化（氧化）磷酸酯类化合物,8个4-烃基取代的双环硫化（氧化）磷酸酯类化合物,同时完成了两类三羟甲基中间体的合成。其中20个目标化合物未见文献报道,化合物均通过1H NMR谱,MS和元素分析进行了表征。另外,本文采用放射性配体结合的实验方法,初步测定了20个化合物抑制[3H]EBOB[4’-ethynyl-4-n-propylbicycloorthobenzoate]与家蝇及大鼠GABA受体的结合活性,结果表明部分化合物在10-5mol/L具有较好的抑制活性且在大鼠与家蝇GABA受体之间具有一定选择性。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 综述
• 1.1 GABA 研究进展
• 1.2 双环硫化（氧化）磷酸酯类化合物的研究概况
• 1.2.1 制备与应用
• 1.2.2 化学性质与反应机理
• 1.2.3 化学结构与毒性关系
• 1.3 本课题的设计思路及意义
• 第2章 双环笼状磷酸酯类化合物的合成及表征
• 2.1 仪器及试剂
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 中间体的合成
• 2.2.2 目标化合物的合成
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 中间体的合成路线及条件选择
• 2.3.2 目标化合物的合成讨论
• 2.3.3 反应机理
• 2.3.4 中间体及目标化合物结构确证
• 第3章 目标化合物的生物活性研究
• 3.1 实验材料
• 3.1.1 仪器及材料
• 3.1.2 家蝇头膜组织（Musca domestica）的制备
• 3.1.3 大鼠头膜组织（Rat Head Membrane）的制备
• 3.1.4 蛋白质测定
• 3.2 实验方法
• 3.3 测试结果及分析
• 第4章 结论
• 4.1 论文研究成果
• 4.2 论文创新点
• 参考文献
• 专利及论文发表情况
• 致谢