前列腺素E1-羟丙基-β-环糊精包合物及其鼻粉剂与舌下片的研究

论文题目: 前列腺素E1-羟丙基-β-环糊精包合物及其鼻粉剂与舌下片的研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 药剂学

作者: 谷福根

导师: 崔福德,高永良

关键词: 前列腺素,包合物,冷冻干燥法,溶解度,化学稳定性,物相鉴定,热力学参数,鼻粉剂,纤毛毒性,舌下片,药效学

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 本文以水溶性小、化学稳定性差的前列腺素E1（Prostaglandin E1，PGE1）为模型药物，研究了PGE1的溶解度、溶液稳定性及其二者的影响因素，并以羟丙-β-环糊精（HP-β-CD）为包合材料，制备了PGE1的包合物，最后研制了PGE1-HP-β-CD包合物的两种新剂型——鼻粉剂与舌下片，并对它们的体外质量以及体内药效学进行了较为深入的研究和探讨。在PGE1溶解度的研究中，研究了溶液pH值、HP-β-CD以及二者综合对药物溶解度的影响。结果表明，提高溶液pH值或加入HP-β-CD，均可明显增加PGE1的溶解度。在PGE1溶液稳定性的研究中，分别研究了pH值、HP-β-CD、离子强度以及乙醇对药物溶液稳定性的影响。结果表明，PGE1溶液的最稳定pH值在3.0～4.0之间，而在强酸或强碱pH值下，很不稳定；在强酸或强碱pH值下，HP-β-CD可增加PGE1溶液的稳定性，但在中性条件下，却降低PGE1溶液的稳定性；离子强度对PGE1溶液的稳定性没有影响；乙醇可明显增加PGE1溶液的稳定性。在PGE1与HP-β-CD在溶液中包合作用的研究中，分别采用了UV法、相溶解度图法、圆二色谱法、NMR法以及等摩尔系列法等对主、客分子间的包合作用、包合比、包合物空间构型、热力学参数变化进行了研究。结果表明，PGE1与HP-β-CD在溶液中可形成1：1摩尔比可溶性包合物，相溶解度图呈A1-型；包合物的表观稳定常数Ka值随pH的增大而减小。PGE1分子的五元碳环部分已嵌入了HP-β-CD分子的疏水性空穴中。包合过程中的Gibbs自由能变化（ΔG）、焓变（ΔH）及熵变（ΔS）均为负值，提示包合过程在常温常压下可自发进行，同时为放热反应和熵减过程。在PGE1-HP-β-CD固体包合物的研究中，选定了冷冻干燥法来制备药物的包合物。以包合物的化学稳定性为指标，研究投料比、超声处理、环糊精的种类对PGE1包合物稳定性的影响，同时结合包合物溶液的物理稳定性，来确定最佳包合材料、包合比及包合工艺。结果表明，以摩尔取代度为5.0的HP-β-CD为包合材料，主、客分子投料摩尔比为10：1，所制备PGE1包合物的化学稳定性最佳。经IR、X-光衍射法研究证实，PGE1与HP-β-CD已形成包合物；溶出实验结果表明，PGE1形成包合物后，其溶出速率显著提高。在PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉剂处方筛选与制备工艺研究中，对鼻粉剂辅料的吸湿性、流动性及喷流性进行了考察并比较了不同处方组成包合物鼻粉剂的化学稳定性。结

论文目录:

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前言

第一章前列腺素E_1的溶解度及其溶液稳定性的研究

1.前列腺素E_1溶解度及其影响因素研究

1.1 仪器与试剂

1.2 实验方法与结果

1.2.1 前列腺素E_1测定方法的建立

1.2.2 pH值对前列腺素E_1溶解度的影响

1.2.3 HP-β-CD对前列腺素E_1溶解度的影响

1.2.4 pH与HP-β-CD对前列腺素E_1溶解度的综合影响

2.前列腺素E_1溶液的稳定性及其影响因素研究

2.1 仪器与试剂

2.2 实验方法与结果

2.2.1 pH值对前列腺素E_1溶液稳定性的影响

2.2.2 HP-β-CD对前列腺素E_1溶液稳定性的影响

2.2.3 离子强度对前列腺素E_1溶液稳定性的影响

2.2.4 乙醇对前列腺素E_1溶液稳定性的影响

3.本章讨论

4.本章小结

第二章前列腺素E_1与HP-β-CD包合物的研究

1.前列腺素E_1与HP-β-CD在溶液中包合作用的研究

1.1 仪器与试剂

1.2 实验方法与结果

1.2.1 紫外吸收光谱法

1.2.2 相溶解度图法

1.2.3 圆二色谱法

1.2.4 NMR法

1.2.5 溶液中包合比的测定

1.2.6 包合过程中有关热力学参数的测定

2.前列腺素E_1与HP-β-CD固体包合物的研究

2.1 仪器与试剂

2.2 实验方法与结果

2.2.1 包合物的制备及含量测定

2.2.2 投料比的选择

2.2.3 环糊精种类对包合物稳定性的影响

2.2.4 包合物制备工艺重现性考察

2.2.5 包合物的物相鉴定

2.2.6 包合物溶出度的测定

3.本章讨论

4.本章小结

第三章前列腺素E_1-HP-β-CD包合物鼻粉剂的研究

1.鼻粉剂处方的优化

1.1 仪器与试剂

1.2 实验方法与结果

1.2.1 辅料的选择

1.2.1.1 吸湿性的考察

1.2.1.2 流动性与喷流性的考察

1.2.1.3 粒度分布测定

1.2.2 处方组成与制备工艺研究

1.2.2.1 剂量规格的确定

1.2.2.2 制备工艺流程

1.2.2.3 不同处方鼻粉剂稳定性的考察

2.鼻粉剂的质量研究

2.1 仪器与试剂

2.2 实验方法与结果

2.2.1 含量测定方法的建立

2.2.2 制备工艺的验证

2.2.3 含量均匀度的测定

2.2.4 稳定性的研究

2.2.4.1 稳定性分析方法的建立

2.2.4.2 影响因素实验

2.2.4.3 室温长期留样观察实验

2.2.5 包装材料防潮性能考察

2.2.6 鼻粘膜纤毛毒性研究

3.本章讨论

4.本章小结

第四章前列腺素E_1-HP-β-CD包合物舌下片的研究

1.处方筛选与制备工艺的研究

1.1 仪器与试剂

1.2 实验方法与结果

1.2.1 辅料的选择

1.2.1.1 吸湿性的考察

1.2.1.2 部分辅料酸碱性的测定

1.2.1.3 崩解剂、润滑剂与前列腺素E_1相互作用的研究

1.2.2 处方与制备工艺的确定

1.2.2.1 填充剂比例的选择

1.2.2.2 崩解剂用量的选择

1.2.2.3 粘合剂的选择

1.2.2.4 处方的确定

1.2.2.5 包合物加入方法对舌下片含量均匀度的影响

1.2.2.6 颗粒干燥条件的选择

1.2.2.7 制备工艺对舌下片稳定性与水分含量的影响

1.2.2.8 体外崩解时间与体内舌下含化时间的关系

1.2.3 舌下片的制备

2.舌下片的质量研究

2.1 仪器与试剂

2.2 实验方法与结果

2.2.1 含量测定

2.2.2 崩解时间的测定

2.2.3 含量均匀度的测定

2.2.4 溶出度的测定

2.2.5 口感实验

2.2.6 稳定性的研究

2.2.6.1 稳定性分析方法的建立

2.2.6.2 影响因素实验

2.2.6.3 室温长期留样观察实验

2.2.7 包装材料防潮性能的考察

3.本章讨论

4.本章小结

第五章前列腺素E_1鼻腔与舌下给药的药效学研究

1.前列腺素E_1鼻腔给药的药效学研究

1.1 仪器、试剂与动物

1.2 实验方法与结果

1.2.1 前列腺素E_1静脉给药对大鼠血压的影响

1.2.2 前列腺素E_1鼻腔给药对大鼠血压的影响

1.2.3 前列腺素E_1肌注与腹腔注射给药对大鼠血压的影响

1.2.4 前列腺素E_1鼻腔给药对大鼠血栓形成的影响

2.前列腺素E_1舌下给药的药效学研究

2.1 仪器、试剂与动物

2.2 实验方法与结果

2.2.1 前列腺素E_1舌下给药对大鼠血压的影响

2.2.2 前列腺素E_1舌下给药对大鼠血栓形成的影响

3.本章讨论

4.小结

全文结论

致谢

作者简介

附页

发布时间: 2006-11-27

参考文献

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[4].竹红菌素的特性及应用研究[D]. 苏宇杰.江南大学2011
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