论文摘要
研究目的:研究酶酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）对实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE）大鼠的神经功能恢复、脑脊髓组织病理变化、血T淋巴细胞亚群比例的影响及作用机制,为MMF治疗多发性硬化（multiple sclerosis,MS）的进一步研究提供依据。研究方法:（1）制作实验动物模型:健康雌性Wistar大鼠50只,随机取6只作为正常对照组,其余44只进行造模。用雌性豚鼠全脊髓匀浆和完全弗氏佐剂制成的完全抗原免疫Wistar大鼠制作EAE大鼠模型,以生理盐水和完全弗氏佐剂注射的Wistar大鼠作为对照。（2）动物模型鉴定:免疫当日和免疫后所有动物每日进行神经功能评分（Duckers评分）直至造模成功。（3）造模成功后大鼠随机分为五组:MMF大剂量组:30mg/（Kg.d）灌胃给药;MMF小剂量组:20mg/（Kg.d）灌胃给药;甲基强的松龙组:30mg/（Kg.d）尾静脉注射给药;模型组:等量生理盐水灌胃;对照组:等量生理盐水灌胃。给药时间均为14d,每天观察记录神经功能评分及体重变化。（4）14d后心脏灌注处死大鼠,HE染色观察脑脊髓组织病理变化,神经髓鞘染色观察脑脊髓中神经髓鞘脱失情况,流式细胞术（flow cytometry,FC）观察血CD4+T淋巴细胞百分数、CD8+T淋巴细胞百分数、CD4+/CD8+比值、CD4+CD25+T淋巴细胞百分数及CD4+CD45RA+T淋巴细胞百分数。（5）采用SPSS13.0软件行统计学处理,各组数据以（?）±s表示,采用方差分析,O＜0.05表示差异有统计学意义。结果:1.造模成功率及神经功能评分造模成功的大鼠为32只,造模成功率为72.1%,至分组时存活的EAE大鼠为25只。与对照组相比,各组EAE大鼠神经功能评分明显增加,体重明显下降（P＜0.01）;与模型组相比,用MMF和甲基强的松龙治疗后大鼠神经功能评分有所下降,体重增加,且大剂量MMF疗效优于小剂量MMF及甲基强的松龙（P＜0.01）。2.HE染色和神经髓鞘染色观察脑脊髓组织病理变化造模成功后HE染色可见EAE大鼠脑脊髓组织病理学变化主要表现为血管周围有大量炎细胞浸润,形成“血管套”样改变,治疗后各组EAE大鼠脑脊髓组织病理表现有不同程度的减轻,且MMF大剂量组减轻较明显;神经髓鞘染色可见EAE大鼠大脑白质和脊髓内神经髓鞘脱失,治疗后各组EAE大鼠脑脊髓组织髓鞘脱失程度减轻,且MMF大剂量组变化较明显。3.流式细胞术观察CD4+T淋巴细胞百分数、CD8+T淋巴细胞百分数、CD4+/CD8+比值、CD4+CD25+T淋巴细胞百分数及CD4+CD45RA+T淋巴细胞百分数。与模型组相比,治疗后EAE大鼠血CD4+T淋巴细胞百分数减少,CD8+T淋巴细胞百分数增加,CD4+/CD8+比值降低,CD4+CD25+T淋巴细胞百分数增加,CD4+CD45RA+T淋巴细胞百分数增加（P＜0.01）,且MMF大剂量组较MMF小剂量组和甲基强的松龙组变化明显（P＜0.01）,MMF小剂量组和甲基强的松龙组无显著性差异。结论MMF能改善EAE大鼠的临床症状,促进神经功能恢复,通过降低血CD4+T淋巴细胞百分数、CD4+/CD8+比值,上调CD8+T淋巴细胞、CD4+CD25+T淋巴细胞和CD4+CD45RA+T淋巴细胞百分数发挥免疫抑制作用,并具有剂量依赖性。本实验为MMF治疗MS的进一步研究提供了依据。
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