氟喹诺酮C-3甲醛缩异烟肼类衍生物的设计、合成及生物活性研究

论文摘要

从20世纪80年代中期开始，随着耐药结核病发病率的不断上升以及结核病与AIDS病的相互结合，结核病疫情再度上升，成为人类健康的重大威胁。遗憾的是，抗结核病药物的开发难度大，现有的治疗方案不够理想，以及耐药菌株的不断出现，自利福平问世至今的30年还没有一个新型化合物用于抗结核治疗，因此，开发新的或作用于新靶点的抗结核药物势在必行。氟喹诺酮类药物是一类作用于细菌DNA促旋酶（Gry）和拓扑异构酶IV（Top IV）合成抗菌药，对结核杆菌有着良好的抑制和杀灭作用，同时，由于具有该类药物与现有抗结核药物不交叉耐药，不抑制其他药物的活性，不良反应少，可口服等优点，某些品种（如环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星等）已被作为二线抗结核药物，用于治疗多耐药结核病（MDR-TB）以及对不能耐受一线抗结核药物的患者的治疗。但是由于氟喹诺酮类（FQs）药物影响动物的软骨发育，有光毒性，而且对结核病的疗效也不及异烟肼（INH）、利福平（RFP）等经典的一线抗结核药物，因此该类药物对结核病的治疗存在着一定的缺陷。异烟肼类似物（异烟腙等）对结核分支杆菌具有极强的杀伤作用的一种抗结核药物，它们的不良反应低于异烟肼。鉴于此，依据栾药设计理论，我们将氟喹诺酮类（FQs）药物的C-3羧基转换为甲酰基，再与异烟肼缩合得到一类新的异烟腙类衍生物，有望实现氟喹诺酮与异烟肼两类抗结核病药物互补性，降低二者的毒副作用，降低结核杆菌对双效作用抗菌剂的耐药性产生机率，有望开发出一类新的抗结核杆菌药物。1.目标化合物的设计与合成以氟喹诺酮类抗菌剂及其类似物为起始原料，利用生物电子等排、药效活性基团拼合等药物设计原理，经脱羧、甲酰化、氧化、缩合等一系列反应制得C-3甲酰基氟喹诺酮缩异烟肼类目标化合物，其结构经1H-NMR、MS、IR等光谱数据进行表征。2.生物活性研究2.1体外抗结核活性评价采用二倍稀释法测试目标化合物对分支杆菌标准株H37Ra，H37Rv的体外最小抑菌浓度（MIC）。结果表明，C-3甲酰基氟喹诺酮缩异烟肼类衍生物对结核分支杆菌具有较强的抑制作用（部分化合物MIC<0.195μg），活性接近异烟肼，比氟喹诺酮类抗菌剂更强的体外抗结核活性。2.2细胞毒性实验采用MTT法评价了目标化合物对VERO细胞的生长活性抑制。结果表明，除目标化合物B1、B3外，其它受试化合物体外对VERO细胞均表现出较低的抑制作用，没有明显的细胞毒性，化合物B2、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10的对VERO细胞的细胞毒性（IC50>100μmol）低于氧氟沙星。3.结论合成了10个目标化合物，其结构经光谱数据得到确证。体外抑菌实验表明，10个化合物对结核分枝杆菌H37Ra，H37Rv具有良好的抑制作用。体外细胞毒性实验表明，氟喹诺酮C-3甲醛缩异烟肼类衍生，大多无明显的细胞毒性。实验结果表明，C-3甲酰基氟喹诺酮缩异烟肼类衍生物具有良好的开发前景，值得进一步研究。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 序言
• 1.1 抗结核药物的研究进展
• 1.1.1 氟喹诺酮类抗菌剂的抗结核活性研究
• 1.1.2 异烟肼及其衍生物
• 1.1.3 利福霉素衍生物
• 1.1.4 氨基糖苷类
• 1.1.5 乙胺丁醇
• 1.1.6 对氨基水杨酸钠
• 1.1.7 硝基咪唑类
• 1.1.8 其它抗结核类药物
• 1.2 常见的抗结核靶点的研究进展
• 1.2.1 生物合成抑制剂
• 1.2.2 酶抑制剂
• 1.3 本课题研究的内容及意义
• 第二章 化学部分
• 2.1 仪器与试剂
• 2.2 化学合成
• 2.2.1 C-3 甲酰基氟喹诺酮类衍生物的合成
• 2.2.2 C-3 甲酰基氟喹诺酮缩异烟肼类化合物的合成与结构表征
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 C-3 甲酰基氟喹诺酮类衍生物的合成
• 2.3.2 C-3 甲酰基氟喹诺酮缩异烟肼类化合物合成分析
• 2.4 图谱解析
• 第三章 药理部分
• 3.1 体外抗结核活性评价
• 3.1.1 实验目的
• 3.1.2 材料与方法
• 3.1.3 实验结果
• 3.1.4 结论
• 3.2 细胞毒性实验
• 3.2.1 实验目的
• 3.2.2 实验仪器与试剂
• 3.2.3 试验方法（MTT 法）
• 3.2.4 实验结果
• 3.2.5 结论
• 结论
• 参考文献
• 附图
• 硕士期间主要研究论文
• 致谢