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过氧化物酶体增殖物激活受体gamma罗格列酮在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用及机制研究

2020-12-11阅读(779)

过氧化物酶体增殖物激活受体gamma罗格列酮在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用及机制研究

论文摘要

第一部分：过氧化物酶体增殖物激活受体gamma激动剂罗格列酮能抑制血管平滑肌细胞中氧合血红蛋白诱导的Toll样受体4的表达背景和目的：炎症和免疫反应在蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）后脑血管痉挛的形成过程中发挥着重要的作用。近来的研究证实,在兔SAM后的基底动脉中,高水平的TLR4表达与脑血管痉挛的发生发展密切相关。而过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR） gamma激动剂已被证实能有效的抑制Toll样受体（TLR）4的激活,并对多种神经系统炎症相关性疾病具有脑保护作用,而其在SAH及脑血管痉挛中的作用尚未报道,故我们设想PPAR-gamma激动剂能利用其炎症抑制作用在SAH后脑血管痉挛中发挥潜在的调节功能。在本研究中,我们观察氧合血红蛋白（oxyhemoglobin, OxyHb）是否能诱导TLR4在血管平滑肌细胞中的表达,并评价PPAR-gamma激动剂罗格列酮对血管平滑肌细胞（vacular smooth muscle cells, VSMCs）中氧合血红蛋白诱导的炎症反应的调节作用。实验方法：用10μM OxyHb诱导原代培养的VSMCs 48h建立体外SAH模型。随机分为4组进行干预：对照组,SAH组（SAH+DMSO）,罗格列酮组（SAH+罗格列酮）,GW9662组（SAH+罗格列酮+GW9662）。罗格列酮组中10μM罗格列酮提前1h加入到细胞培养基中,而GW9662组中10μM PPAR-gamma特异性阻滞剂GW9662在罗格列酮处理前30min加入到细胞培养基,而后与10μM OxyHb共同培育48h。用免疫细胞染色和Westren Blot测定VSMCs中TLR4的表达,利用ELISA测定细胞培养基中肿瘤坏死因子α（TNF-a）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达。结果：（1）OxyHb诱导48h后,VSMCs中TLR4及下游细胞因子、趋化因子的表达明显增加；（2）给予罗格列酮后,能显著降低VSMCs中TLR4的免疫细胞染色及蛋白表达,明显减少下游炎性因子的释放；（3）PPAR-gamma特异性阻滞剂能够逆转罗格列酮的炎症抑制作用。结论：TLR4的表达在OxyHb诱导后的VSMCs中明显上调,罗格列酮能抑制VSMCs中TLR4及下游细胞因子、趋化因子的释放,且这种炎症调节作用依赖于PPAR-gamma的活化。第二部分：过氧化物酶体增殖物激活受体gamma激动剂罗格列酮在大鼠蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中的作用背景和目的：蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）后脑血管痉挛的形成与血管壁的免疫炎症反应密切相关。TLR4是启动免疫及炎症反应的关键因子,其活化被越来越多的证据证明参与到血管性炎症及血管壁的损伤过程中。过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR） gamma激动剂已被证实能有效的抑制Toll样受体（TLR）4的激活,并对多种神经系统炎症相关性疾病具有脑保护作用,但其在SAH及脑血管痉挛中的作用尚未报道。在本研究中,我们探讨PPAR-gamma激动剂罗格列酮对SAH后基底动脉中TLR4介导的信号通路的影响,并观察罗格列酮是否能够缓解SAH后的脑血管痉挛。实验方法：78只300-350g的雄性SD大鼠,随机分为三组：对照组（n=26）,SAH组（SAH+vehicle, n=26）,罗格列酮组（SAH+罗格列酮,n=26）。以枕大池二次注血建立SAH模型,每次注血量为0.2m1,两次注血时间间隔为24h,对照组给予枕大池注入等量的生理盐水。罗格列酮组大鼠在两次注血前后的半小时,共四次分别给予3mg/kg罗格列酮腹腔注射,SAH大鼠给予等量的溶剂DMSO腹腔注射。于第一次注血后第5天,处死所有动物,获得基底动脉及海马组织标本。应用免疫组织化学评价细胞间粘附分1（ICAM-1）和髓过氧化物酶（MPO）在基底动脉中的表达及小胶质细胞在海马组织的活性, Western Blot法测定基底动脉中TLR4表达,活体灌注后HE染色测量基底动脉管腔面积、平均半径的变化。结果：（1）罗格列酮通过对TLR4信号途径的抑制,减轻SAH后基底动脉的炎症反应；（2）罗格列酮能够减少海马组织中小胶质细胞的活化,减轻海马组织炎性反应；（3）罗格列酮能缓解SAH后的脑血管痉挛。结论：罗格列酮缓解脑血管痉挛的机制可能与其抑制痉挛血管的TLR4信号通路有关,同时罗格列酮能够减轻痉挛血管与海马组织的炎症反应,提示PPAR-gamma激动剂可能为SAH后的脑保护治疗,预防脑血管痉挛提供新的治疗策略。

论文目录

  • 前言
  • 参考文献
  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 综述 过氧化物酶体增殖物激活受体与神经系统疾病
  • 参考文献
  • 第一部分:过氧化物酶体增殖物激活受体gamma激动剂罗格列酮能抑制氧合血红蛋白诱导后血管平滑肌细胞中Toll样受体4的表达
  • 研究背景
  • 材料和方法
  • 结果
  • 讨论
  • 参考文献
  • 第二部分:过氧化物酶体增殖物激活受体gamma激动剂罗格列酮对大鼠蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛的潜在治疗作用
  • 研究背景
  • 材料和方法
  • 结果
  • 讨论
  • 参考文献
  • 课题总结
  • 附录
  • 致谢

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