抗肿瘤化合物Combretastatin A-4类似物的设计、合成和构效关系研究

论文摘要

肿瘤是一种常见疾病,恶性肿瘤严重威胁人类健康,人类因恶性肿瘤引起的死亡率位于所有疾病死亡率的第二,仅次于心血管疾病。目前临床上常用的抗肿瘤药物普遍存在对实体瘤疗效较差、毒副作用大、容易产生多药耐药性等缺点。因此,研究疗效好,副作用小的抗肿瘤药物仍然是新药研究的热点之一。天然产物Combretastatin家族是一类具有广阔前景的抗肿瘤化合物,其中化合物Combretastatin A-4因其具有高效的抗肿瘤活性特别是抗耐药肿瘤活性、高选择性、低毒性成为研究热点。其结构类似物AC-7739、AVE-8082A以及磷酸酯二钠盐CA-4P、CA-1P等已进入临床研究。特别是化合物CA-4P作为肿瘤血管抑制剂已在欧美国家进入临床Ⅲ期试验。本文以CA-4为先导化合物,为了克服其水溶性差以及结构不稳定等缺点,在对其构效关系分析、比较的基础上,保留对抗肿瘤活性具有重要作用的A环三甲氧基苯基药效团;利用生物电子等排及药效团迁越原理,用酰胺基等结构单元或杂环代替CA-4中的乙烯基作为二芳基间的连接链,以考察连接链对活性的影响;在B环上引入不同的取代基以改变其空间体积、电性、亲水性等性质,或者用各种芳杂环代替CA-4中B环,以考察环的类型以及环上取代基对活性的影响。根据这一设计思想,本文共合成了7类146个全新的CA-4类似物,其中,N-吲哚基芳酰胺类化合物8个,二芳基丙腈-3-酮类化合物9个,三芳基脲类化合物32个,二芳基咪唑-2-酮类化合物39个,二芳基异噁唑类化合物22个,二芳基吡唑类化合物20个,芳基嘧啶-2-酮类化合物16个。采用MTT法,用白血病细胞株HL60、K562,耐药肿瘤细胞株K562R、KBR和不同的实体瘤细胞株对合成的140个化合物进行了体外抗肿瘤活性初筛。实验表明,N-吲哚基芳酰胺类化合物、二芳基丙腈-3-酮类化合物以及三芳基脲类化合物对白血病细胞株具有良好的选择性抑制作用,对其他实体瘤细胞株显示了中等或较弱的抑制活性;二芳基咪唑-2-酮类化合物、二芳基异噁唑类化合物、二芳基吡唑类化合物以及芳基嘧啶-2-酮类化合物中,除了个别化合物,绝大多数化合物具有较强和广谱的抗肿瘤活性。选择了体外抗瘤谱较广、具有结构类型代表性的化合物141、173、191、195和216,分别进行了对肿瘤细胞的细胞周期影响实验。实验结果发现,除了芳基嘧啶-2-酮类化合物216显示阻滞肝癌细胞BEL-7402于G0/G1期以外,其它化合物分别显示了阻滞白血病细胞K562、肝癌细胞SMMC-7721、肝癌细胞BEL-7402于G2/M期,与先导物CA-4作用机制相一致。此外,受试化合物还显示了诱导细胞凋亡的作用,这一结果表明化合物的抑制肿瘤细胞增殖作用的另一可能机制与诱导细胞凋亡有关。选择代表性化合物141进行了初步体内抗肿瘤活性试验。结果表明,化合物141可明显抑制小鼠S180实体瘤和H22肝癌生长（P＜0.01）,在低剂量（15mg/kg）下抑瘤率大于55%,显示了比阳性对照药环磷酰胺同等或更好的抑制小鼠肿瘤生长的活性,具有进一步研究价值。化合物的细胞凋亡作用机制以及其他活性研究正在进一步进行中。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一部分 抗肿瘤化合物Combretastatin A-4及其衍生物的研究进展
• 第二部分 抗肿瘤化合物Combretastatin A-4类似物的设计合成与生物学评价
• 第一章 抗肿瘤化合物Combretastatin A-4类似物的设计思路
• 第二章 抗肿瘤化合物Combretastatin A-4类似物的合成
• 第一节 N-吲哚基芳酰胺类化合物的合成
• 第二节 二芳基丙腈-3-酮类化合物的合成
• 第三节 三芳基脲类化合物的合成
• 第四节 二芳基咪唑-2-酮类化合物的合成
• 第五节 二芳基异噁唑类化合物的合成
• 第六节 二芳基吡唑类化合物的合成
• 第七节 芳基嘧啶-2-酮类化合物的合成
• 第三章 Combretastatin A-4类似物的生物活性测定及初步构效关系研究
• 第一节 Combretastatin A-4类似物体外抗肿瘤活性测定及初步构效关系研究
• 第二节 Combretastatin A-4类似物的抗肿瘤作用机制的研究
• 第三节 Combretastatin A-4类似物的体内抗肿瘤活性测定
• 第四节 Combretastatin A-4类似物的ADMET性质的预测
• 第五节 Combretastatin A-4类似物与微管蛋白分子对接模型研究
• 第二部分小结
• 实验部分
• 参考文献
• 博士期间已发表或待发表的论文及专利
• 致谢