论文摘要
目的：对我所七室在前期工作基础上合成的新型ETA受体拮抗剂-GF系列化合物进行防治肺动脉高压的构效关系研究，为研发具有自主知识产权的新型抗肺动脉高压药物提供实验依据。方法：1．首先考察新型ETA受体拮抗剂的理化性质及其毒性和皮肤刺激性；2．通过放射性配体受体结合实验以及化合物在离体和整体水平上拮抗ET-1的缩血管效应对新型ETA受体拮抗剂的构效关系进行初步分析；3．慢性缺氧性肺动脉高压大鼠模型上的综合评价，Wistar大鼠置于低压氧舱内模拟海拔5000米高度缺氧环境，同时皮下注射或静脉缓释给予盐水或受试化合物，2周后行右心导管术检测各组大鼠平均肺动脉压，并考察化合物对缺氧大鼠右心室肥厚、血液指标、血浆和肺ET-1水平以及肺血管形态学的影响。结果：1．将2位的D-Trp替换为D-Pro后化合物的溶解度提高、毒性降低，其中GF004的LD50为1809mg／kg，比前期合成的ETP508低将近6倍；但化合物仍然存在较严重的皮肤刺激性；2．GF系列化合物与ETA受体的亲和力低于ETP508和阳性药BQ485之间；在离体和整体模型上有8个化合物的作用强度与ETP508和阳性对照药BQ485相当或稍强；3．ETP508预防给药（10、20、40mg／kg，皮下注射）能够剂量依赖性降低缺氧大鼠肺动脉压力，抑制百分率均超过30％，并能够部分预防右心室肥厚和肺血管壁增厚过程，部分缺氧大鼠血液指标得到改善，而GF004不能有效降低缺氧大鼠肺动脉压力、预防右心室肥厚和血管壁增厚；GF009及GF063能够预防缺氧大鼠肺动脉高压的发生和改善血液指标，但是对缺氧大鼠的右心室肥厚没有影响。结论：通过引入亲水性R基团或者改变2位或3位氨基酸后合成的新型ETA受体拮抗剂溶解度增加，毒性降低，但是在大鼠模型上化合物对缺氧性肺动脉高压的防治作用也降低，而化合物存在的皮肤刺激性可能与引入的非天然氨基酸和亲水性R基团有关。
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