TGF-β受体ALK5抑制剂的设计、合成与筛选

论文摘要

转化生长因子β是一类多功能的细胞因子，属于一类细胞因子超家族，这类细胞因子能够调节细胞的增殖、分化、附着、迁移和凋亡，具有非常广泛的生理作用。 最新的研究表明，转化生长因子β信号的异常与各种癌症、重要脏器的纤维化病变等疾病高度相关，而转化生长因子β信号通路中的重要节点TypeI受体（ALK5）是治疗这些疾病的理想靶标。 本论文将已知的阳性化合物SB-431542与ALK5激酶功能区对接，得到SB-431542／ALK5复合物的模型。在分析两者结合模式的基础上，设计合成了2，4，5-三取代-2，3-二氢-1H-吡唑酮、1，5-二取代吡唑-3-甲酰胺和1，5-二取代吡唑-3-羟甲基三大类共77个化合物。其结构经1H-NMR和MS确证，所有化合物均未见文献报道。 利用化合物对转化生长因子β诱导的荧光素酶报告基因表达的影响测定了所合成的目标化合物对ALK5激酶的抑制活性。试验结果显示大部分送筛化合物均有一定的ALK5激酶的抑制活性。从中发现活性较好的化合物3个（抑制率＞30％，1μM）。用人胚胎肺细胞MTT法对所合成化合物进行了毒性试验，结果显示，在30μM剂量下，大部分活性化合物的毒性小于阳性化合物SB-431542。 依据我们对接得到的SB-431542／ALK5复合物结构和对实验结果所作的分析，结合文献报道的晶体结构信息，进行了初步的构效关系分析，并总结出了较为完善的SB-431542与ALK5结合模式，为进一步的ALK5抑制剂的设计与合成工作奠定了基础。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第1章、前言
• 1.1 转化生长因子β及其信号传导通路
• 1.2 TGFβ信号异常与疾病
• 1.3 TGFβ信号阻断剂治疗TGFβ信号相关疾病的可行性
• 1.4 ALK5的选择性抑制剂的研究进展
• 第2章、目标化合物的设计与合成
• 2.1 靶标的选择
• 2.2 ALK5的结构特点
• 2.3 先导化合物
• 2.4 SB-431542与ALK5的结合模式分析
• 2.5 目标化合物的设计
• 2.6 目标化合物的合成
• 第3章、目标化合物的活性与构效关系讨论
• 3.1 化合物活性的测试方法
• 3.2 细胞毒性测试方法
• 3.3 测试结果
• 3.4 初步的SAR分析
• 第4章、化学实验部分
• 4.1 2,4,5-三取代-2,3-二氢-1H-吡唑酮类化合物的合成
• 4.2 1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类化合物的合成
• 4.3 1,5-二取代吡唑-3-羟甲基类化合物的合成
• 第5章、结论
• 参考文献
• 致谢
• 图谱
• 博士学位学习期间发表的文章