扑热息痛穴位注射的药动学、药效学结合模型研究

论文摘要

目的：本试验旨在研究扑热息痛在健康和内毒素所致发热家兔大椎穴注射（比较肌肉注射）后的药代动力学和药效动力学情况，并通过PK-PD模型的研究试图阐述穴位注射药物发挥药效的机理。方法：实验分三部分，第一部分做健康家兔穴位注射的药动学研究，16只健康家兔平均分为两组，A组（实验组）单剂量大椎穴注射扑热息痛20mg／kg；B组（对照组）单剂量肌肉注射扑热息痛20mg／kg。采用高效液相色谱仪检测血药浓度，所得药时数据用DAS和SPSS统计分析。第二部分为三组，Ⅰ组（对照组）用20EU／kg大肠杆菌内毒素耳缘静脉注射后，造成发热模型，在规定时间点记录家兔体温变化；Ⅱ组和Ⅲ组家兔分别先用20EU／kg大肠杆菌内毒素造发热模型成功后，Ⅱ组家兔大椎穴位注射21mg／kg扑热息痛以治疗，并同时在采血点记录体温变化，Ⅲ组家兔肌肉注射42mg／kg扑热息痛以治疗，并同时在采血点记录体温变化。第三部分是在第二部分的基础之上，采用Ⅱ组和Ⅲ组家兔的血药浓度和体温变化值分别模拟PK-PD模型，利用软件WinNonlin 5．0．1进行分析。结果：第一部分药时曲线均符合一级吸收二室模型（权重为1／C2），主要药动学参数如下：A组（穴位组）：Cmax=23.1880±2.4785（mg／L），Tpeak=0.5000±0.0000（h），T1／2Ka=0.3821±0.1086（h），T1／2α=2.1260±0.9838（h），T1／2β=10.1621±4.0967，AUC0～12h=34.5331±4.1815（mg／L.h），Ka=3.7364±1.2723(h-1)，MRT0～12h=1.3159±0.0581（h）；B组（肌肉组）：Cmax=10.3807±1.1172（mg／L），Tpeak=0.7188±0.0566（h），T1／2Ka=0.4052±0.0852（h），T1／2α=0.7986±0.0919（h），T1／2β=3.0048±0.6897，AUC0～12h=28.4241±2.8119（mg／L.h），Ka=2.9775±1.1453(h-1)，MRT0～12h)=2.1684±0.1053（h）。第二部分药时曲线均符合一级吸收二室模型（权重为1／C2），主要药动学参数如下：Ⅱ组（穴位治疗组）：Cmax=28.3642±6.2362（mg／L），Tpeak=0.5625±0.0784（h），T1／2Ka=0.3681±0.1438（h），T1／2α=5.3741±2.0281（h），T1／2β=0.8689±0.1306（h），AUC0～12h=33.0128±5.3235（mg／L.h），Ka=4.3066±3.5287(h-1)，MRT0～12h=1.6846±0.1791（h）；Ⅲ组（肌肉治疗组）：Cmax=22.5670±3.8269（mg／L），Tpeak=0.7750±0.0692（h），T1／2Ka=0.8672±0.2252（h），T1／2α=3.3696±0.7568（h），T1／2β=1.2975±0.2412（h），AUC0～12h=57.7820±9.0330（mg／L.h），Ka=1.9504±0.7449(h-1)，MRT0～12h=2.9679±0.2036（h）。第三部分在第二部分的基础之上分别模拟PK-PD模型，扑热息痛42mg／kg肌肉注射和21mg／kg穴位注射后的效应-血药浓度曲线均为顺时针滞后环，药效动力学模型符合抑制效应Sigmolid-Emax模型，假设一个效应室。Ⅱ组所得主要PK-PD模型参数为：Emax=0.981±0.155（℃），ECe50=0.017±0.014（mg／L），Ke0×10-2=0.163±0.153（1／h）；Ⅲ组所得主要PK-PD模型参数为：Emax=1.044±0.226（℃），ECe50=0.171±0.485（mg／L），Ke0×10-2=1.084±3.0820.15（1／h）。结论：①扑热息痛于家兔大椎穴注射后，与同剂量肌肉注射相比：平均血药达峰时间提前15min、平均达峰血药浓度为肌肉组的2.234倍、有效血药浓度维持时间显著变长、药物体内分布广泛。②扑热息痛以21mg／kg的量大椎穴位注射治疗家兔发热疾病和扑热息痛42mg／kg的量肌肉注射治疗家兔发热疾病具有相同的解热效果，同时结合所得的药动学参数和血药浓度，认为穴位注射体现了穴区的特异性、穴位药效的高效性、穴效与药效的相关性等特点。③在第二部分的基础上，成功地模拟了穴位注射和肌肉注射的PK-PD同步模型，两组的血药浓度和效应都符合抑制效应Sigmolid-Emax模型，假设一个效应室，效应-血药浓度曲线为顺时针滞后环。有关药效学参数反映出了穴位注射和肌肉注射治疗家兔发热疾病的特征，可供临床用药参考。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 选题背景及文献综述
• 1. 选题背景及研究的目的意义
• 1.1 选题背景
• 1.2 研究内容及目的意义
• 2. 文献综述
• 2.1 穴位实质的研究概述
• 2.1.1 经络及经络学说的概言
• 2.1.2 穴位实质的研究概况
• 2.2 穴位给药的研究现状
• 2.2.1 穴位药物疗法及其机理浅析
• 2.2.2 穴位经皮给药系统的作用机理
• 2.2.3 经皮穴位给药的药效研究概况
• 2.2.4 穴位给药及其药效研究概况
• 2.3 大椎穴的特点及实验研究概况
• 2.3.1 大椎穴位的特点
• 2.3.2 大椎穴位的研究概况
• 2.4 药动学-药效学（PK-PD）结合模型的研究概况
• 2.4.1 PK-PD模型的起源及基本理论
• 2.4.2 有关PK-PD的基本模型
• 2.4.3 PK-PD模型的应用价值
• 2.4.4 效应滞后环发生的机制探讨
• 第二章 实验研究
• 第一部分 健康家兔大椎穴位注射扑热息痛的药动学研究
• 1. 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 实验动物
• 1.1.2 药品与试剂
• 1.1.3 主要仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 分组及给药方法
• 1.2.2 药液配制及含量测定
• 1.3 给药及血样采集
• 1.4 血浆样品预处理
• 1.5 标准曲线的制备
• 1.6 样品提取方法回收率及精密度的测定
• 1.7 色谱条件
• 1.8 数据处理
• 2. 结果
• 2.1 标准品及样品色谱图
• 2.1.1 标准品色谱图
• 2.1.2 空白血浆色谱图
• 2.1.3 肌肉注射组样品色谱图
• 2.1.4 穴位注射组样品色谱图
• 2.2 血药浓度及药动学参数
• 2.2.1 血药浓度
• 2.2.2 药动学参数
• 3. 讨论
• 3.1 HPLC测定方法
• 3.2 穴位注射和肌肉注射血药浓度比较分析
• 3.3 穴位注射和肌肉注射的药动学参数分析
• 3.3.1 扑热息痛肌肉注射的药动学特征
• 3.3.2 扑热息痛大椎穴位的药动学特征
• 3.3 穴位注射和肌肉注射药动学特征的比较
• 第二部分 发热家兔穴位和肌肉注射扑热息痛的药动学、药效学研究
• 1. 材料与方法
• 1.1 材料
• 1.1.1 实验动物
• 1.1.2 药品与试剂
• 1.1.3 主要仪器
• 1.2 方法
• 1.2.1 分组及给药方法
• 1.2.2 药液配制
• 1.3 给药及血样采集
• 2. 结果
• 2.1 血药浓度及药动学参数
• 2.1.1 血药浓度
• 2.1.2 药时曲线图
• 2.1.3 药动学参数
• 2.2 药效数据
• 3. 讨论
• 3.1 II组穴位注射21mg/kg扑热息痛和III组肌肉注射42mg/kg扑热息痛的血药浓度分析
• 3.2 II组和III组的药动学参数分析
• 3.2.1 II组大椎穴位注射扑热息痛的药动学特征
• 3.2.2 III组肌肉注射扑热息痛的药动学特征
• 3.2.3 II组和III组家兔体内扑热息痛药动学特征的比较
• 3.3 II组和III组发热家兔的药效动力学分析
• 第三部分 穴位注射和肌肉注射扑热息痛在发热家兔体内的药动学-药效学结合模型研究
• 1. 材料与方法
• 2. 药动学-药效学模型（PK-PD模型）的拟合结果
• 2.1 扑热息痛21mg/kg大椎穴位注射治疗发热家兔的PK-PD模型
• p曲线图'>2.2 II组家兔21mg/kg大椎穴位注射扑热息痛的效应E和血药浓度C_p曲线图
• 2.3 扑热息痛42mg/kg肌肉注射治疗发热家兔的PK-PD模型
• p曲线图'>2.4 III组家兔42mg/kg肌肉注射扑热息痛的效应E和血药浓度C_p曲线图
• p的滞后关系转化为E-Ce的正变关系图'>2.5 E-C_p的滞后关系转化为E-Ce的正变关系图
• 2.6 药效学特征
• 3. 药动学-药效学结合模型
• 4. 讨论
• 第三章 结论与创新
• 1. 结论
• 2. 创新
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文