(S)-2-羟基-4-苯基丁酸的回收与转化

论文摘要

(R)-2-羟基-4-苯基丁酸（（R）-HPBA）是合成血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的关键手性中间体。目前工业上采用化学拆分法制备（R）-HPBA,但存在收率较低,成本高,无效对映体(匀-2-羟基-4-苯基丁酸（（S）-HPBA）亟待回收等问题。本文对(（S）-HPBA的回收及转化为有效对映体（R）-HPBA,并对拆分剂葡辛胺的回收与循环利用进行了较为系统的研究,为（S）-HPBA的工业回收及转化提供依据。电位滴定法测得298.2K下（S）-HPBA在水中的电离常数pKa为3.81。用静态法测定了（S）-HPBA在单一溶剂（乙酸乙酯、水和甲苯）中及在不同pH值水溶液中的溶解度,并分别进行了关联。从收率和工业适用性角度,确定了酸析反应结晶和水中降温结晶为（S）-HPBA的较适宜的分离和纯化方法,回收（S）-HPBA的纯度达98%以上,收率为68.7%。从工业适用性角度,乙醇钠优于氢化钠,用于（S）-HPBA的乙酯(（匀-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯（（S）-HPBE））的消旋,较适宜的条件为：温度为70℃C-90℃C,乙醇钠为底物摩尔量的9%-15%,甲苯量为10倍（体积质量比）于底物的质量；无溶剂消旋优于在甲苯中消旋,较适宜的条件为：温度70℃C-90℃C,乙醇钠为底物摩尔量的6%-9%；以上收率均在80%以上。建立了无溶剂消旋反应动力学模型,关联了反应温度和催化剂用量与反应速率的关系,方程相关性为0.996,均方差我0.00135,平均相对偏差为5.6%。（S）-HPBA在乙酸酐和乙酸钠的作用下可消旋,完全消旋时间随着反应温度的升高或乙酸酐用量的增加而缩短,较适宜的工艺为：140℃C下,乙酸酐的用量为3-4倍于（S）-HPBA的摩尔量,2h内可完全消旋。用构型反转法将（S）-HPBA转化为其对映异构体（S）-HPBA,从工业适用性角度考虑,较适宜工艺为：在三乙胺作用下（S）-HPBE与对甲苯磺酰氯反应得（S）-2-对甲基苯磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯,再与丙酸钾作用,得（R）-2-丙酰氧基-4-苯基丁酸乙酯,最后水解为（S）-HPBA,反转率为66.3%,收率为72.4%。用反应结晶法对葡辛胺进行回收和纯化,碱浓度和滴加速度分别为lmol/L和0.1mL/min,滴加终点为pH=12,回收葡辛胺收率为89.8%,纯度达99.9%,得规则长方体葡辛胺晶体。用回收葡辛胺拆分（±）-HPBA,（R）-HPBA的收率为28.3%,比旋光度为7.015。,与工厂值相近,回收葡辛胺可用于循环拆分。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 降血压药物概述
• 1.2 ACEI药物及其关键中间体
• 1.3 中间体（R）-HPBA的制备方法
• 1.3.1 化学不对称合成法
• 1.3.2 生物不对称合成法
• 1.3.3 生物拆分法
• 1.3.4 化学拆分法
• 1.4 本课题的选题背景和研究内容
• 1.4.1 本课题的选题背景
• 1.4.2 研究内容和创新点
• 第二章 （S）-2-羟基-4-苯基丁酸的回收
• 2.1 引言
• 2.2 电离常数及溶解度的测定方法
• 2.2.1 电离常数测定方法
• 2.2.1.1 直接测定法
• 2.2.1.2 电位滴定法
• 2.2.1.3 电导率法
• 2.2.1.4 光谱分析法
• 2.2.1.5 毛细管电泳法
• 2.2.2 溶解度测定方法
• 2.2.2.1 静态法
• 2.2.2.2 动态法
• 2.3 实验部分
• 2.3.1 实验仪器与试剂
• 2.3.1.1 实验仪器
• 2.3.1.2 实验试剂
• 2.3.2 （S）-HPBA高效液相色谱检测条件
• 2.3.3 （S）-HPBA HPLC检测标准曲线的建立
• 2.3.4 （S）-HPBA电离常数的测定
• 2.3.5 （S）-HPBA在单一溶剂中溶解度的测定
• 2.3.6 （S）-HPBA在不同pH水溶液中溶解度的测定
• 2.3.7 （S）-HPBA的分离与纯化
• 2.4 结果与讨论
• 2.4.1 （S）-HPBA HPLC检测的标准曲线
• 2.4.2 （S）-HPBA的电离常数
• 2.4.3 （S）-HPBA在单一溶剂中的溶解度
• 2.4.4 （S）-HPBA在单一溶剂中的溶解度与温度的关联
• 2.4.4.1 Apelblat方程
• 2.4.4.2 活度系数模型
• 2.4.6 不同pH值水溶液中（S）-HPBA的溶解度及关联
• 2.4.6.1 （S）-HPBA溶解度与pH值的关系
• 2.4.6.2 （S）-HPBA溶解度与pH值的关联
• 2.4.7 （S）-HPBA的分离及纯化
• 2.5 本章小结
• 第三章 （S）-2-羟基-4-苯基丁酸及乙酯的消旋化
• 3.1 引言
• 3.2 消旋方法
• 3.2.1 碱催化消旋
• 3.2.2 酸催化消旋
• 3.2.3 酶催化消旋
• 3.2.4 经由席夫碱中间体消旋
• 3.2.5 氧化还原反应消旋
• 3.2.6 其他消旋方法
• 3.3 （S）-HPBE和（S）-HPBA的消旋及机理
• 3.3.1 （S）-HPBE的消旋及机理
• 3.3.2 （S）-HPBA的消旋及机理
• 3.4 消旋反应动力学
• 3.5 实验部分
• 3.5.1 实验仪器与试剂
• 3.5.2 手性检测方法
• 3.5.2.1 比旋光度的测定
• 3.5.2.2 对映体过量的测定
• 3.5.2.3 （R,S）-HPBE手性液相色谱分析方法的建立
• 3.5.3 主要试剂的制备和预处理
• 3.5.3.1 （S）-HPBE的合成
• 3.5.3.2 无水甲苯的制备
• 3.5.4 （S）-HPBE的消旋化
• 3.5.4.1 氢化钠催化（S）-HPBE在甲苯中消旋
• 3.5.4.2 乙醇钠催化（S）-HPBE在甲苯中消旋
• 3.5.4.3 乙醇钠催化（S）-HPBE无溶剂消旋
• 3.5.4.4 乙醇钠催化（S）-HPBE无溶剂消旋动力学测定
• 3.5.5 （S）-HPBA的消旋化
• 3.6 结果与讨论
• 3.6.1 （±）-HPBE手性液相色谱分析方法
• 3.6.2 氢化钠催化（S）-HPBE的消旋
• 3.6.3 乙醇钠催化（S）-HPBE在甲苯中消旋
• 3.6.4 （S）-HPBE无溶剂消旋
• 3.6.5 （S）-HPBE无溶剂消旋反应动力学
• 3.6.5.1 动力学方程
• 3.6.5.2 温度的影响
• 3.6.5.3 催化剂的影响
• 3.6.5.4 动力学模型的关联
• 3.6.6 （S）-HPBA的消旋化
• 3.7 本章小结
• 第四章 （S）-2-羟基-4-苯基丁酸乙酯的构型反转
• 4.1 引言
• 4.2 构型反转概述
• 4.2.1 手性醇的构型反转
• 4.2.2 （S）-HPBE构型反转
• 4.3 实验部分
• 4.3.1 实验仪器及试剂
• 4.3.1.1 实验仪器
• 4.3.1.2 实验试剂
• 4.3.2 无水溶剂的制备和试剂的预处理
• 4.3.2.1 无水三乙胺的制备
• 4.3.2.2 无水吡啶的制备
• 4.3.2.3 无水二氯甲烷的制备
• 4.3.2.4 对甲苯磺酰氯的纯化
• 4.3.2.5 玻璃仪器的洗涤与干燥
• 4.3.3 反转率的计算
• 4.3.4 （S）-2-甲基磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯的合成
• 4.3.5 （S）-2-对甲基苯磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯的合成
• 4.3.6 （S）-2-对硝基苯磺酰氧基-4-苯基丁酸乙酯的合成
• 4.3.7 （R）-2-丙酰氧基-4-苯基丁酸乙酯的合成
• 4.3.8 （R）-2-乙酰氧基-4-苯基丁酸乙酯的合成
• 4.3.9 （R）-HPBE的合成
• 4.3.10 （R）-HPBA的合成
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 缚酸剂对反应的影响
• 4.4.2 磺酰氯试剂的影响
• 4.4.3 亲核试剂的影响
• 4.5 本章小结
• 第五章 葡辛胺的回收与循环利用
• 5.1 引言
• 5.2 （±）-HPBA的拆分过程
• 5.3 实验部分
• 5.3.1 实验仪器与试剂
• 5.3.1.1 实验仪器
• 5.3.1.2 实验试剂
• 5.3.2 葡辛胺蒸发光散射高效液相色谱检测条件的建立
• 5.3.3 高效液相色谱检测葡辛胺标准曲线的建立
• 5.3.4 葡辛胺的回收
• 5.3.5 葡辛胺的纯化
• 5.3.6 葡辛胺拆分（±）-HPBA
• 5.4 结果与讨论
• 5.4.1 高效液相色谱检测葡辛胺的标准曲线
• 5.4.2 葡辛胺的回收与纯化
• 5.4.3 回收葡辛胺的循环利用
• 5.5 本章小结
• 第六章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历