论文摘要
研究目的1、探讨利用小分子酪氨酸激酶抑制剂11C-PD153035构建非小细胞肺癌（NSCLC）患者表皮生长因子受体（EGFR）分子影像的可能性。2、验证11C-PD153035 PET／CT分子影像结果与肿瘤组织EGFR蛋白表达水平、基因拷贝数及外显子突变的相关性，判断EGFR分子影像能否确切反映NSCLC患者肿瘤组织EGFR状态。3、明确11C-PD153035的人体内分布及放射剂量学评估。研究内容1、NSCLC患者EGFR分子影像的建立选取已获得病理证实的NSCLC病人14例，在术前一周内行PET／CT显像，探索人体内EGFR分子显像的可行性。2、EGFR分子影像与肿瘤组织EGFR状态的相关性研究收集肿瘤标本，观察11C-PD153035PET／CT显像与肿瘤细胞EGFR基因拷贝数、外显子突变及蛋白表达水平的相关性。3、利用PET／CT图像得出11C-PD153035的人体内的分布，并对各脏器行放射剂量学评估。研究方法1、人体用11C-PD153035的合成应用GE公司的Mini TRACE Lab FXc系统合成11C-PD153035，分析其放化纯度，对标记合成物进行物理性状、热原、细菌和内毒素检测。2、11C-PD153035 PET／CT人体显像及显像条件优化采用静态显像法对拟行手术的NSCLC患者行11C-PD153035 PET／CT显像，利用感兴趣区技术（ROI）分析肿瘤病灶及体内各脏器的放射性活度，分析计算肿瘤区域的最大标准摄取值（SUVmax）。3、荧光原位杂交（FISH）实验检测肿瘤组织EGFR基因拷贝数。4、免疫组织化学（IHC）及免疫印迹（Western Blot）法结合半定量分析检测肿瘤组织EGFR蛋白表达水平。5、EGFR基因突变检测PCR法扩增EGFR基因组外显子19及21，产物进行直接测序。6、11C-PD153035的人体内分布及放射剂量学研究采用PRISM 5．0软件拟合放射活度曲线的变化，得出11C-PD153035在各脏器内的潴留时间，将数据输入MRIDOSE 3．0软件，进行人体内放射性吸收剂量评估。研究结果1、11C-PD153035的肿瘤内摄取与肿瘤组织EGFR的相关性共有9例病人的肿瘤组织中观测到11C-PD153035摄取，其平均SUVmax值为3．94±1．06。SUVmax与肿瘤大小及11C-PD153035的注射剂量无关，与IHC法检测的EGFR蛋白表达水平密切相关（r=0．84，P=0．005）。SUVmax与Western blot实验结果（r=0．442，P=0．114）、EGFR基因外显子19（r=0．078，P=0．790）、外显子21（r=0．118，P=0．689）突变及EGFR基因拷贝数无统计学相关性（r=0．358，P=0．209）。2、11C-PD153035在体内各器官的分布11C-PD153035经静脉注射后在人体内被快速清除，显像剂主要由肝、肾排泄。示踪剂在心腔及大动脉内的本底低，注射20min左右纵膈血池内基本无高放射活性积聚；骨、肌肉及正常肺组织对11C-PD153035呈低摄取状态，使胸部低放射性本底，具有良好的对比度，适合对胸部肿瘤特别是NSCLC的原发灶及纵膈淋巴结转移灶的EGFR状态评估。3、11C-PD153035的放射剂量学评估放射吸收剂量最高的脏器（剂量限定器官）是膀胱（6．08E-02±1．85E-02mGy／MBq），其次是胆囊（2．40E-02±8．01E-03 mGy／MBq）、肾脏（1．42E-02±6．36E-03 mGy／MBq）和肝脏（9．10E-03±1．65E-03）；人体平均估算有效剂量为7．43E-03±1．1 0E-03 mSv／MBq。研究结论1、11C-PD153035静脉注射后被快速血浆清除，主要通过肝及肾排泄，胸部本底低，适合对胸部肿瘤进行显像研究；放射剂量学评估证实了研究的安全性。2、11C-PD153035的NSCLC肿瘤内摄取与EGFR蛋白表达水平相关，与EGFR基因拷贝数及19、21外显子突变无统计学相关性，提示11C-PD153035可用于NSCLC肿瘤组织EGFR表达水平的无创性检测，并可进一步行靶向药物疗效预测及治疗前病人筛选。
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