论文摘要
(一)晚期梅毒治疗后的血清学反应研究[背景和目的]近20年来梅毒再度死灰复燃,全球每年有1200万新发梅毒病例,超过90%的患者在发展中国家。梅毒患者确诊后按正规驱梅治疗,大部分能达到临床治愈和血清学治愈的效果。然而由于抗生素的广泛使用和耐药性的挑战,神经梅毒日益增多。治疗反应有相当大的差异。早期梅毒给予规范性治疗后,血清学有效反应约75%-100%。也有报道经治疗有效的早期梅毒仍然有部分患者进展为神经梅毒,普遍认为神经梅毒的治疗有效性不如早期梅毒。但是晚期梅毒的血清学相关报道极少。本课题对晚期梅毒患者进行了前瞻性队列研究,观察梅毒患者的血清学和脑脊液梅毒抗体滴度特征；比较梅毒治疗前后的改变情况；分析远期预后的影响因素。旨在为晚期梅毒的治疗和随访提供参考依据；也给及早根治早期梅毒提供依据。[方法]1.设计方法：采用前瞻性队列研究。2.研究对象：资料来自于2006年1月-2012年1月期间连续性在广州市脑科医院住院或门诊诊治的梅毒患者。A：纳入标准：①符合美国CDC晚期梅毒的诊断标准；②既往从未驱梅治疗；③所有患者均知情同意。B：排除标准：①HIV抗体试验阳性；②基线RPR（-）③随访不充分,不到1年者。3.治疗方法：所有患者诊断明确后根据美国CDC推荐的梅毒治疗方案进行规范驱梅治疗。3.1随访治疗后定期复查TPPA和RPR试验滴度,分别于治疗前和治疗后2周或1个月、6个月和1年。1年以后每半年或一年复查一次。定期复查腰穿,测脑脊液（CSF）白细胞数、蛋白含量以及RPR滴度。在治疗前和治疗后1年时分别完成MMSE检测。3.2观察指标（1）1年时血清学反应,即治疗后1年的血清RPR滴度变化情况。①治疗有效/治愈（Serological success）:血清RPR滴度比基线时下降4倍或4倍以上/RPR转（-）；②治疗失败（Serological failure）:指的是血清RPR滴度比基线时上升4倍或4倍以上（在没有明确的再暴露史情况下）。③血清学无反应或血清固定（Serological nonresponse or serofast status）:指的是血清RPR滴度比基线下降或上升2倍以内。④血清RPR转阴率：根据转阴的例数计算出转阴率。（2）最终结局和治疗反应时间：在随访期间血清学反应结局（同上①②③）。并记录从治疗开始到治疗有效的时间,以天计算。（3）脑脊液正常化：CSF-RPR滴度下降4倍或以上或转阴性；白细胞从≥10个/uL下降到<10个/uL; CSF-蛋白从≥0.45g/L下降到<0.45g/L。（4）亚组分析：神经梅毒患者中血清固定和有效组治疗前后MMSE分值的比较。3.3统计学处理采用SPSS18.0统计软件包进行数据的统计分析。定量资料采用均数±标准差（x±s）或中位数（四分位间距）[M（IQR）]表示：定性资料采用例数（n）和百分率（%）表示。两组之间的比较采用t检验,治疗前后比较采用配对t检验。采用多因素Logistic回归方程分析影响1年时结局的因素；有效时间的生存分析采用Cox比例风险分析；P<0.05有统计学意义。[结果]1一般资料最后共纳入172例梅毒患者,男性127例,占73.8%。平均年龄（50.29±9.21）岁。所有患者随访中位天数是666.50天。其中有症状的神经梅毒138例（80.23%）,89.9%是男性；无症状神经梅毒10例（5.82%）,80%是女性；隐性梅毒24例（13.95%）,几乎是女性（95.8%）。2治疗前RPR分析所有患者治疗前血清RPR中位滴度数1：8（IQR1:4-1:32）。神经梅毒（有症状和无症状）的血清RPR滴度为1：8,而隐性梅毒为1：4。神经梅毒（包括有症状和无症状）的CSF-TPHA均（+）,RPR中位滴度数1：2（IQR0-1:4）。36.8%的神经梅毒CSF-RPR反应呈阴性。31月内RPR滴度变化情况治疗后1个月内有32.0%血清RPR滴度升高,以升高2倍为主。只有6.25%脑脊液RPR滴度升高,6.25%在治疗后1月内转阴,70.3%滴度不变。4治疗后1年时预后4.11年时血清学反应1年时95例（55.2%）治疗有效／治愈；3例（1.7%）失败；74例（43.0%）血清固定。神经梅毒（有症状和无症状的）患者中,52.7%治疗有效,45.3%血清固定。1年时只有21例血清RPR转为阴性,转阴率12.2%。当继续随访至2年,血清RPR转阴率增加到16.1%。4.2治疗1年时脑脊液变化情况64例神经梅毒患者在1年时复查了腰穿。有18例（28.1%）脑脊液蛋白未正常化；1年后复查脑脊液RPR滴度有58例（90.6%）均呈阴性。4.3有症状的神经梅毒患者治疗前后MMSE比较的亚组分析138例有症状的神经梅毒中,1年时有63例（45.7%）血清学固定,72例（52.2%）血清学有效。两组之间治疗前MMSE评分无统计学差异（t=0.429,P=0.669）。经过治疗后1年两组患者MMSE均有一定程度改善（P<0.001）；但血清固定组改善程度更小,治疗1年时分值明显低于血清学有效组（t=2.947,P=0.004）。4.4影响预后的多因素分析多因素Logistic逐步回归分析结果显示：独立影响1年时血清学有效/治愈的有首次脑脊液蛋白含量（OR=0.241,95%CI0.122-0.475,P<0.001）和1月内血清滴度是否升高（OR=0.397,95%CI0.195-0.808,P=0.011）。首次CSF蛋白增高和1月内血清RPR滴度升高者,1年时血清学有效反应的可能性就越小。4.5发生有效反应时间的Cox生存分析治疗有效患者的中位天数212.0天（IQR150.5-388.0）天。独立影响血清学有效反应时间的因素是首次血清RPR滴度、首次CSF蛋白含量和年龄。首次血清RPR滴度每增加1倍,发生有效血清学反应的机会是1.193倍（RR=1.193,95%CI1.061-1.341,P=0.003）,有统计学意义。也就是首次滴度越高者,滴度下降越快,越快达到有效反应。首次脑脊液蛋白含量超过0.45g/L的患者达到血清学有效反应的中位天数大于低于0.45g/L者,差异达统计学意义（RR=0.513,95%CI0.343-0.770,P=0.001）。年龄每增加1个阶段,发生有效血清学反应的机会是0.721倍（RR=0.721,95%CI0.544-0.956,P=0.023）,有统计学意义。年龄越大,血RPR滴度下降越慢,越晚达到有效。[结论]1.神经梅毒患者年龄主要集中在36-59岁之间,平均在50岁左右,神经梅毒大多为男性患者；而隐性梅毒几乎是女性患者,女性更容易被选择性发现隐性梅毒。2.神经梅毒和不明病期的隐性梅毒患者的治疗前血清RPR滴度均偏低,中位数为1：8,尤以不明病期的隐性梅毒更多仅1：2—1：4。3.治疗后1月内有32.%患者血清RPR滴度上升；CSF-RPR滴度仅6.25%上升。1年时血清学有效／治愈率55.2%,失败1.7%,血清固定43.0%；神经梅毒（有症状和无症状的）患者中,52.7%治疗有效,45.3%血清固定。1年时血清RPR转阴率仅12.2%,神经梅毒有89.1%均不能转阴。部分患者复查脑脊液,71.9%脑脊液蛋白正常化,90.6%脑脊液RPR（-）。4.独立影响血清学有效反应和时间的有：首次血清RPR滴度、首次脑脊液蛋白含量和年龄。血清RPR滴度越高、脑脊液蛋白正常和年纪更轻的RPR滴度下降更快,更容易达到有效/治愈。5.和早期梅毒相比,晚期梅毒治疗1年的血清学有效率更低,发生血清固定更多,反应更慢。血清固定的神经梅毒患者认知功能恢复更慢,损害更明显。（二）血清固定的隐性梅毒患者神经认知功能和脑白质微结构研究[背景和目的]第一部分研究显示晚期神经梅毒的血清固定现象发生率高（45.3%）,有报道隐性梅毒的血清固定发生率也高,约40.8%,而隐性梅毒中血清固定者约35%可出现病情复发,应引起高度重视。梅毒有40%在感染早期就可能侵入中枢神经系统。我们的研究中还提示血清固定在神经梅毒的认知功能可能有一定的影响,在血清固定的隐性梅毒长期潜伏过程中,是否也已经发生了难以察觉的认知功能损害?目前还处于假设与推测中。为了及早发现梅毒慢性感染过程中的认知损害,阻止发展到晚期神经梅毒,我们进一步探索性地对血清固定的隐性梅毒患者进行神经认知测验,选用目前国际上较为公认的认知工具。并设立与患者年龄、性别、教育年限相匹配的正常对照组进行了同样的神经认知测验,对其中部分自愿受试者完成了磁共振弥散张量成像（DTI）,定量检测脑白质微结构改变,在活体评估白质的完整性。以明确：1)血清固定的隐性梅毒患者认知功能；2)血清固定的隐性梅毒脑白质微结构改变；3)认知功能改变与白质微结构改变的关系。[方法]1.设计方法采用病例-对照试验设计方法。2.研究对象患者组均来自2009年10月至2012年5月广州市脑科医院住院或门诊患者。对照组来自于广州市脑科医院周边的社区健康志愿者及健康配偶。隐性梅毒组：梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）和快速血浆反应素（RPR）试验阳性的隐性梅毒患者。A纳入标准：①符合美国CDC潜伏梅毒的诊断标准；②年龄25-70岁,小学毕业以上文化,志愿参加本研究；③就诊前HIV抗体试验呈阴性；④无梅毒的临床表现：无明显的神经系统症状和体征；⑤接受正规梅毒治疗后1年的血清RPR滴度比基线变化在2倍以内；⑥简易精神状态量表（MMSE）评分>24分。B排除标准①有神经系统临床表现；②近3月内用过激素及免疫抑制剂；③伴有可致生物学假阳性的急、慢性疾病,如结核、麻风病,结缔组织疾病,及肿瘤者；④患有脑器质性疾病（如脑外伤、脑血管疾病、多发性硬化、痴呆、癫痫等）、内分泌或代谢性疾病（如甲状腺功能减退、糖尿病等）；明显躯体疾病、酒精或药物滥用者；⑤有视听力障碍影响测试者；⑥无法完成磁共振检查者（体内有金属植入物或有幽闭恐惧症等）--针对行弥散张量磁共振检查者。健康对照组：经血清检测TPPA阴性且询问病史和体格检查后的健康者。A纳入标准：①年龄25-70岁,小学毕业以上文化,志愿参加本研究；②血清检测TPPA、RPR、HIV抗体阴性； B排除标准：同病例组。3.研究方法3.1一般资料：详细记录患者的一般资料,如年龄、性别、教育年限、职业、现病史、既往史。3.2神经心理学背景测试：包括简易精神状态量表（Mini-Mental State Examination, MMSE）、词汇流畅性试验（verbal fluency test, VFT）、数字广度试验（Digital Span, DS）、Stroop测验、听觉词汇学习测验（auditory vocabulary learning test, AVLT）。3.3前瞻性记忆（prospective memory, PM）研究：采用Einstein和汪凯等人设计的前瞻性记忆检查方法,分别测查基于事件的前瞻性记忆（event-based prospective memory, EBPM）和基于时间的前瞻性记忆（time-based prospective memory, TBPM）成绩。3.4模糊决策认知研究：采用爱荷华博弈实验（Iowa Gambling Task, IGT）。记录受试者总有利选择数,每阶段有利选择数。计算每个阶段（有利选择—不利选择）的差值。3.5脑白质微结构研究：使用GE3.0T MR仪行头颅常规MRI检查和弥散张量成像（DTI）。在工作站上运用Functool软件包进行图像后处理,测量不同感兴趣区白质纤维的各向异性（FA）值。分别在额叶白质、顶叶白质、颞叶白质、枕叶白质、胼胝体膝部和压部、锥体束、前扣带束、后扣带束区域左右对称部位选取感兴趣区（ROI）。3.6统计学处理：采用SPSS18.0软件包进行统计分析。定量资料采用均数±标准差（x±s）或中位数（四分位间距）[M（IQR）]表示；定性资料采用例数（n）和百分率（%）表示。两组之间的比较采用t检验或x2检验,不同组别不同时间点的比较采用重复测量方差分析（repeated measures ANOVAs）.相关分析采用线性Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。[结果]1.PM测试结果1.1一般资料本研究共纳入隐性梅毒患者30例,男性6例（20%）。平均年龄（48.83±11.37）岁,平均受教育年限（9.67±3.46）年；MMSE平均（27.87±1.41）分。对照组30例,两组在年龄、性别、受教育年数和MMSE评分的差异均无统计学意义（P>0.05）。1.2隐性梅毒和对照组神经心理学背景测试结果和正常对照组相比,隐性梅毒组仅有AVLT-延迟10分钟成绩更差,差异有统计学意义（p<0.05）。其余的测试DS.stroop字色测试、VFT.AVLT6即刻回忆和延迟5分钟回忆及再认差异无统计学意义（P>0.05）。1.3隐性梅毒和对照组PM测试结果与健康对照组相比（EBPM,6.13±1.252；TBPM,4.67±0.922）相比,隐性梅毒组的EBPM（4.33±2.057）和TBPM（3.80±1.400）均较对照组差（t=-4.095,p<0.001；t=6.902,p<0.05）。PM中的回溯成分,两组的RM1和RM2均无显著性差异（P>0.05）。2.IGT测试结果2.1一般资料纳入PM研究的受试者中有47例同时完成了该测试,其中隐性梅毒患者26例,对照组21例。两组在年龄、性别、受教育年数和MMSE评分的差异均无统计学意义（P>0.05）。隐性梅毒组的AVLT延迟回忆成绩比对照组差（p<0.05）。DS、stroop、AVLT即刻回忆、VFT的差异无统计学意义（P>0.05）。2.2隐性梅毒和对照组IGT测试结果隐性梅毒组100次测试总不利备选数（55.538±7.996）明显多于对照组（47.143±7.683）,差异达统计学意义（t=-3.641,P=0.001）；而有利备选数（44.615±7.965）明显少于对照组（52.571±7.379）,有统计学意义（t=-3.517,p=0.001）。经重复测量方差分析,结果显示组间差异有显著性（F=11.114,P=0.03）；每组先后各阶段间差异有显著性（F=3.813,P=0.017；F=15.074,P<0.001）；组别与时间之间存在交互效应（F=18.424,P<0.001）,提示两组受试者随时间的增加选择次数的增加,都有学习效应。进一步分析单独效应,结果显示各阶段内两组间比较在试验的初期无显著性（P>0.05）,随着时间的推移,逐渐表现出两组在选择的显著性差异（P61-80,81-100<0.001）。隐性梅毒组的有利选择趋势不如正常对照组。2.3IGT成绩与各认知功能相关性分析所有受试者总选择有利备选数与Stroop呈负相关（r=-0.332,P=0.016）,与AVLT延迟10min回忆得分呈正相关（r=0.344,P=0.012）,均达统计学意义。3.DTI检查结果3.1一般资料完成了PM测试的部分受试者在自愿情况下接受了DTI检查,其中隐性梅毒患者20例,对照组13例,两组在年龄、性别、受教育年数和MMSE评分的差异均无统计学意义（P>0.05）。隐性梅毒组除了AVLT回忆再认成绩差于对照组且达统计学意义（p=0.022）以外,其余心理学背景测试差异均无统计学意义（P>0.05）。3.2隐性梅毒和对照组脑白质感兴趣区FA值比较隐性梅毒患者的右侧额叶白质、双侧颞叶白质和右侧顶叶白质的部分各项异性（FA）值较对照组降低,两组差异有统计学意义（p<0.05）。在其他感兴趣区脑白质FA值两组差异无统计学意义。所有受检者不同兴趣区部分各向异性不同,从大到小的顺序是胼胝体压部、胼胝体膝部、锥体束、额叶白质、扣带束、颞叶白质、枕叶和顶叶白质。3.3认知功能与脑白质改变相关性分析双侧颞叶白质FA值与EBPM和AVLT得分呈正相关,左侧颞叶与EBPM得分正相关（r=0.451,p=0.010）,与AVLT瞬时记忆得分正相关（r=0.439,p=0.011）；右侧颞叶与EBPM得分正相关（r=0.418,p=0.017）,与AVLT瞬时记忆正相关（r=0.366,p=0.036）,与AVLT延迟回忆正相关（r=0.383,p=0.028）。右侧额叶白质FA值与EBPM得分正相关（r=0.349,p=0.047）。[结论]1.血清固定的隐性梅毒患者EBPM和TBPM均受损,其受损是由于其前瞻性部分受损造成。2.血清固定的隐性梅毒患者存在模糊决策能力障碍,社会问题解决能力损失。3.决策能力受损与Stroop和AVLT延迟记忆有独立相关性,提示血清固定隐性梅毒患者的注意抑制和词语记忆在博弈试验中起一定的作用。4.DTI能够发现常规MRI检查正常的脑白质微结构改变。5.血清固定的隐性梅毒患者部分脑白质感兴趣区FA值下降,提示在血清固定的隐性梅毒患者虽然没有明显临床表现,但是已经出现了部分脑白质微结构的改变,主要在颞叶和额叶白质。DTI评估隐性梅毒患者脑白质微结构损害可能有助于重新认识隐性梅毒中的血清固定患者及病情监测。6. EBPM与双侧颞叶和右额叶FA值相关,提示颞叶和额叶白质也可能参与了PM任务的完成。
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