论文摘要
目的：辛伐他汀是人类治疗高胆固醇血症的一线药物,其对胆固醇逆向转运相关因子的表达调控尚未完全阐明。本实验采用类似人家族性Ⅲ型高脂血症的载脂蛋白E （apoE）基因敲除（ApoE-/-）小鼠作为动脉粥样硬化（AS）模型,研究传统他汀类药物辛伐他汀对于高脂饲养的ApoE-/-小鼠高密度脂蛋白（HDL）及胆固醇逆向转运相关因子表达的影响,讨辛伐他汀对胆固醇逆向转运的调控作用及其机制。方法：C57B/L6为基因背景的8周龄雄性apoE-/-小鼠20只,给予高脂饲料（15.8%脂肪+1.25%胆固醇）喂养,随机分为模型组和辛伐他汀组（n=10）,另取5只同周龄雄性C57B/L6小鼠给予普通饲料喂养作为正常对照组。辛伐他汀组每日给予辛伐他汀（5mg/kg）灌胃,正常对照组和模型组每日给予同等体积生理盐水灌胃。6周后取血、收集腹腔巨噬细胞并留取肝组织样本。用酶法检测血浆总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平；用ELISA法检测血浆apoA-Ⅰ水平；通过检测每小时每毫升血浆胆固醇酯化水平检测卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）活性；通过实时荧光定量PCR方法检测腹腔巨噬细胞ATP结合盒转运体A1（ABCA1）、ATP结合盒转运体G1（ABCG1）和B类Ⅰ型清道夫受体（SR-BI） mRNA表达,以及肝组织ABCA1、SR-BI、载脂蛋白A-Ⅰ （apoA-Ⅰ）、载脂蛋白A-Ⅱ （apoA-Ⅱ）、ATP结合盒转运体B4（ABCB4）、ATP结合盒转运体B11（ABCB11）、ATP结合盒转运体G5（ABCG5）和ATP结合盒转运体G8（ABCG8） mRNA表达变化；采用Western Blot方法检测腹腔巨噬细胞ABCA1、ABCG1和SR-BI及肝组织ABCA1、ABCG1、SR-BI和apoA-Ⅰ在蛋白水平的表达变化。结果：与模型组相比,辛伐他汀治疗后apoE-/-小鼠血浆HDL-C及其组成成分apoA-I的水平明显升高（p<0.01）。辛伐他汀上调apoE-/-小鼠血浆卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）活性（p<0.05）。参与胆固醇逆向转运的几个转运子,包括巨噬细胞上的SR-BI（p0.05）、肝组织的ATP结合盒转运子ABCG5（p<0.01）和ABCB4（p<0.01） mRNA水平都在辛伐他汀的治疗下被诱导表达增加,参与HDL-C成熟过程的肝组织ABCA1（p<0.05）和apoA-Ⅰ （p<0.05）在辛伐他汀治疗组的mRNA表达水平也明显升高。另外,与模型组相比,巨噬细胞上的SR-BI （p<0.05）、肝组织ABCA1（p<0.01）和apoA-Ⅰ （p<0.05）的蛋白水平在辛伐他汀治疗组也明显升高。结论：1.辛伐他汀可升高高脂血症apoE-/-小鼠血液中HDL及其主要载脂蛋白apoA-Ⅰ水平,其机制可能与上调肝细胞对apoA-Ⅰ和ABCA1的表达有关；2.辛伐他汀可通过诱导外周巨噬细胞和肝细胞SR-BI、ABCA1、ABCG5和ABCB4等胆固醇逆向转运相关因子表达增强胆固醇逆向转运功能。
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